Metotrexato

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Le informazioni qui riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. Questa voce ha solo scopo illustrativo e non sostituisce il parere di un medico: leggi le avvertenze.

Il metotrexato è un farmaco antimetabolita antagonista dell'Acido folico, utilizzato a basse dosi come immunomodulatore nel trattamento di malattie infiammatorie croniche e, con schemi differenti, come chemioterapico antitumorale. È uno dei farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) più utilizzati nell'Artrite reumatoide e nell'Artrite psoriasica, oltre a trovare impiego nella Psoriasi grave e in alcune altre condizioni autorizzate. Richiede controlli periodici dell'emocromo, della funzione epatica e renale, nonché un'attenta valutazione delle interazioni farmacologiche. Nelle malattie infiammatorie deve essere assunto o iniettato esclusivamente una volta alla settimana: la somministrazione quotidiana per errore può essere fatale.

CARATTERISTICA	INFORMAZIONI
Principio attivo	Metotrexato, anche come metotrexato sodico
Classe farmacologica	Antimetaboliti antagonisti dei folati; immunosoppressori; DMARD convenzionali sintetici; antineoplastici
Principali specialità	Reumaflex, Nordimet, Metother, Velos, Immutrex, Afslamet; ulteriori formulazioni equivalenti e oncologiche
Indicazioni autorizzate in Italia	Artrite reumatoide, artrite psoriasica, psoriasi grave, alcune forme di artrite idiopatica giovanile, malattia di Crohn per determinate specialità; diverse neoplasie secondo formulazione
Meccanismo d'azione	Inibizione del metabolismo dei folati e della sintesi nucleotidica; incremento della segnalazione antinfiammatoria mediata dall'adenosina alle basse dosi
Forme farmaceutiche	Compresse; siringhe preriempite; penne preriempite; soluzioni iniettabili in flaconcino per uso specialistico
Dosaggio	Nelle malattie infiammatorie generalmente 7,5–25 mg una volta alla settimana; regimi oncologici distinti e specialistici
Emivita	Generalmente 3–10 ore alle basse dosi; variabile secondo dose, funzione renale e compartimento considerato
Effetti indesiderati comuni	Nausea, stomatite, affaticamento, aumento delle transaminasi, disturbi gastrointestinali
Rischi principali	Mielosoppressione, epatotossicità, pneumonite, infezioni gravi, tossicità renale, teratogenicità e sovradosaggio da errore di frequenza
Regime di fornitura	Soggetto a prescrizione; regime e condizioni di prescrizione variabili secondo AIC, formulazione e indicazione

SPECIALITÀ

• Metotrexato
  • Medicinali equivalenti orali e iniettabili, distinti per indicazione, concentrazione e dispositivo di somministrazione.

• Reumaflex
  • Soluzione iniettabile in siringa preriempita da 7,5 mg — confezioni da 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile in siringa preriempita da 10 mg — confezioni da 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile in siringa preriempita da 12,5 mg — confezioni da 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile in siringa preriempita da 15 mg — confezioni da 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile in siringa preriempita da 17,5 mg — confezioni da 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile in siringa preriempita da 20 mg — confezioni da 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile in siringa preriempita da 22,5 mg — confezioni da 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile in siringa preriempita da 25 mg — confezioni da 4 siringhe.

• Nordimet
  • Soluzione iniettabile in penna preriempita da 7,5 mg.
  • Soluzione iniettabile in penna preriempita da 10 mg.
  • Soluzione iniettabile in penna preriempita da 12,5 mg.
  • Soluzione iniettabile in penna preriempita da 15 mg.
  • Soluzione iniettabile in penna preriempita da 17,5 mg.
  • Soluzione iniettabile in penna preriempita da 20 mg.
  • Soluzione iniettabile in penna preriempita da 22,5 mg.
  • Soluzione iniettabile in penna preriempita da 25 mg.
  • Confezioni autorizzate comprendenti penne singole e confezioni multiple; la commercializzazione va verificata per singolo AIC.

• Metother
  • Soluzione iniettabile sottocutanea in siringa preriempita da 7,5 mg — 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile sottocutanea in siringa preriempita da 10 mg — 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile sottocutanea in siringa preriempita da 12,5 mg — 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile sottocutanea in siringa preriempita da 15 mg — 4 siringhe.

• Velos
  • Soluzione iniettabile sottocutanea in siringa preriempita da 7,5 mg — 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile sottocutanea in siringa preriempita da 10 mg — 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile sottocutanea in siringa preriempita da 12,5 mg — 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile sottocutanea in siringa preriempita da 15 mg — 4 siringhe.

• Immutrex
  • Soluzione iniettabile sottocutanea in siringa preriempita da 7,5 mg — 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile sottocutanea in siringa preriempita da 10 mg — 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile sottocutanea in siringa preriempita da 12,5 mg — 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile sottocutanea in siringa preriempita da 15 mg — 4 siringhe.

• Afslamet
  • Soluzione iniettabile sottocutanea in siringa preriempita da 7,5 mg — 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile sottocutanea in siringa preriempita da 10 mg — 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile sottocutanea in siringa preriempita da 12,5 mg — 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile sottocutanea in siringa preriempita da 15 mg — 4 siringhe.

• Metotrexato DOC Generici
  • Soluzione iniettabile sottocutanea in siringa preriempita da 7,5 mg — 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile sottocutanea in siringa preriempita da 12,5 mg — 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile sottocutanea in siringa preriempita da 15 mg — 4 siringhe.

• Metotrexato Mylan
  • Soluzione iniettabile sottocutanea in siringa preriempita da 7,5 mg — 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile sottocutanea in siringa preriempita da 12,5 mg — 4 siringhe.
  • Soluzione iniettabile sottocutanea in siringa preriempita da 15 mg — 4 siringhe.

• Metotrexato Aurobindo
  • Compresse da 2,5 mg — confezione da 10 compresse in blister.

• Trexother
  • Compresse da 2,5 mg — confezione da 30 compresse in blister a dose unitaria.

• Metotressato Teva
  • Soluzione iniettabile da 25 mg/ml — flaconcino da 2 ml, contenente 50 mg complessivi.

• Methotrexate
  • Soluzione iniettabile da 50 mg/2 ml — 1 flacone.
  • Soluzione iniettabile da 500 mg/20 ml — 1 flacone.
  • Soluzione iniettabile da 1 g/10 ml — 1 flacone.
  • Formulazioni prevalentemente destinate a protocolli specialistici oncologici.

Le confezioni e i dosaggi delle formulazioni parenterali devono essere sempre verificati rispetto all'AIC e alla via autorizzata. Non tutte le confezioni autorizzate sono necessariamente commercializzate o disponibili. Le confezioni orali e oncologiche non devono essere considerate automaticamente equivalenti alle siringhe settimanali per uso reumatologico.

STRUTTURA

Il metotrexato è un analogo strutturale dell'Acido folico appartenente alla famiglia degli antimetaboliti antifolati.

• Formula molecolare: C₂₀H₂₂N₈O₅.
• Massa molecolare: circa 454,44 g/mol.
• Codice ATC: L04AX03 per l'impiego immunosoppressivo; L01BA01 per l'impiego antineoplastico.
• Bersagli farmacologici: diidrofolato reduttasi e altre vie enzimatiche del metabolismo dei folati.
• Metaboliti intracellulari: metotrexato poliglutammato, coinvolto nella persistenza dell'attività farmacologica.

Struttura chimica

Il metotrexato contiene una struttura pteridinica collegata a un residuo di acido para-aminobenzoico e a un residuo glutammico.

Analogia con l'acido folico

La somiglianza strutturale permette al metotrexato di interferire con enzimi che utilizzano folati ridotti.

Poliglutammazione intracellulare

All'interno delle cellule il metotrexato può essere trasformato in derivati poliglutammati.

Questi composti possono permanere nei tessuti più a lungo del farmaco circolante e contribuiscono alla durata dell'azione.

MECCANISMO D'AZIONE

METOTREXATO
Antagonismo del metabolismo dei folati
↓
Modulazione della sintesi nucleotidica e incremento dell'adenosina antinfiammatoria
↓
BENEFICI Riduzione dell'infiammazione articolare e cutanea; attività antineoplastica con regimi appropriati
RISCHI
Mielosoppressione, tossicità epatica, polmonare e renale; danni embriofetali

Inibizione della diidrofolato reduttasi

Il metotrexato inibisce la diidrofolato reduttasi, ostacolando la rigenerazione del tetraidrofolato necessario alla sintesi di purine e timidilato.

Questo effetto è particolarmente rilevante nei regimi antineoplastici.

Azione antinfiammatoria alle basse dosi

Nelle malattie infiammatorie croniche l'efficacia non dipende esclusivamente dall'inibizione della proliferazione cellulare.

Un meccanismo importante è l'aumento della disponibilità extracellulare di adenosina, che esercita effetti immunomodulatori.

Effetti sulle cellule immunitarie

Il metotrexato modifica l'attività di linfociti, monociti e altre cellule coinvolte nella risposta infiammatoria.

Effetti sulla sintesi di DNA

L'interferenza con la sintesi nucleotidica riduce la capacità proliferativa delle cellule, soprattutto quando utilizzato in dosi oncologiche.

Differenza tra uso antireumatico e oncologico

Alle basse dosi settimanali prevale l'impiego immunomodulatore.

In oncologia possono essere utilizzate dosi molto più elevate e schemi complessi, con specifiche misure di prevenzione e trattamento della tossicità.

INDICAZIONI

Artrite reumatoide

Il metotrexato è uno dei DMARD convenzionali di riferimento nel trattamento dell'Artrite reumatoide attiva.

Può essere impiegato da solo o in associazione ad altri trattamenti, secondo attività della malattia e risposta clinica.

Artrite psoriasica

È utilizzato nell'Artrite psoriasica attiva, soprattutto quando sono presenti manifestazioni articolari periferiche.

L'efficacia sulle manifestazioni assiali e sull'entesite isolata è meno documentata rispetto a quella di alcune terapie biologiche.

Psoriasi

Può essere impiegato nella Psoriasi grave quando sono necessari trattamenti sistemici.

Artrite idiopatica giovanile

Alcune formulazioni sono autorizzate per forme poliarticolari attive di artrite idiopatica giovanile, in presenza di risposta inadeguata ai trattamenti iniziali.

Malattia di Crohn

Determinate formulazioni iniettabili sono autorizzate per la Malattia di Crohn da lieve a moderata in specifiche circostanze.

Non tutte le specialità possiedono questa indicazione.

Neoplasie

Il metotrexato è utilizzato in protocolli oncologici per diverse neoplasie, tra cui:

• Leucemia linfoblastica acuta.
• Linfomi selezionati.
• Osteosarcoma.
• Alcuni tumori trofoblastici.
• Altre neoplasie previste da protocolli specialistici.

Le indicazioni dipendono dalla formulazione e dal relativo RCP.

Impieghi off-label

Il metotrexato viene talvolta impiegato in altre malattie immunomediate e in condizioni ginecologiche selezionate, sotto controllo specialistico.

L'uso off-label deve essere distinto dalle indicazioni autorizzate della singola specialità.

CONTROINDICAZIONI

Ipersensibilità

Ipersensibilità al metotrexato o agli eccipienti.

Gravidanza

Il metotrexato è controindicato in gravidanza nelle indicazioni non oncologiche.

È un farmaco potenzialmente embriotossico e teratogeno.

Allattamento

Il metotrexato è controindicato durante l'allattamento.

Grave compromissione renale

La grave insufficienza renale costituisce una controindicazione per molte formulazioni.

La soglia specifica deve essere verificata nel RCP, poiché alcune specialità indicano una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min.

Grave compromissione epatica

È controindicato in presenza di compromissione epatica grave.

Alterazioni ematologiche significative

Leucopenia, trombocitopenia, anemia grave o altre alterazioni importanti del midollo osseo possono controindicare il trattamento.

Infezioni gravi

Infezioni gravi, acute o croniche, comprese alcune infezioni opportunistiche, possono rendere il metotrexato controindicato.

Immunodeficienza grave

Una condizione di immunodeficienza significativa costituisce una controindicazione per molte formulazioni.

Ulcere gastrointestinali

Ulcere della cavità orale e malattia ulcerosa gastrointestinale attiva possono rappresentare controindicazioni secondo il RCP.

Consumo eccessivo di alcol

L'abuso di alcol aumenta il rischio di epatotossicità e può controindicare l'impiego.

Vaccini vivi

L'associazione con vaccini vivi attenuati è generalmente controindicata o da evitare durante la terapia immunosoppressiva, secondo il contesto clinico e il RCP.

POSOLOGIA

Regola fondamentale: una sola volta alla settimana

Nell'artrite reumatoide, nell'artrite psoriasica, nella psoriasi e nelle altre indicazioni infiammatorie autorizzate il metotrexato deve essere somministrato una sola volta alla settimana.

Il giorno della settimana deve essere concordato e chiaramente indicato sulla prescrizione.

Non assumere dosi supplementari nei giorni successivi per compensare una dose dimenticata senza indicazione specialistica.

Tabella dei dosaggi

METOTREXATO — DOSAGGI NELLE MALATTIE INFIAMMATORIE
Indicazione	Dose indicativa	Precauzioni
Artrite reumatoide	Inizio spesso 7,5–15 mg una volta alla settimana; successiva titolazione	Dose secondo RCP, tollerabilità e risposta
Artrite psoriasica	Generalmente 7,5–25 mg una volta alla settimana	Valutare manifestazioni articolari e cutanee
Psoriasi grave	Generalmente 7,5–25 mg una volta alla settimana	Dose e titolazione secondo specialità
Artrite idiopatica giovanile	Dose calcolata sulla superficie corporea, generalmente 10–15 mg/m² una volta alla settimana	Prescrizione specialistica pediatrica
Malattia di Crohn	Schemi settimanali secondo RCP della formulazione autorizzata	Non generalizzare tra specialità
Somministrazione quotidiana per errore	Potenzialmente fatale	Richiede valutazione medica urgente

Titolazione della dose

La dose può essere aumentata gradualmente secondo la risposta clinica, gli esami ematici e la tollerabilità.

Non tutte le specialità hanno lo stesso limite massimo autorizzato.

Somministrazione sottocutanea

La via sottocutanea viene spesso preferita quando sono necessari dosaggi più elevati o quando la formulazione orale causa disturbi gastrointestinali.

La biodisponibilità sottocutanea è generalmente più prevedibile, soprattutto rispetto alle dosi orali più elevate.

Somministrazione orale

Le compresse vengono assunte una sola volta alla settimana nelle indicazioni infiammatorie.

Le modalità di assunzione devono rispettare il RCP della specialità.

Acido folico

L'integrazione con Acido folico viene comunemente prescritta per ridurre la tossicità del metotrexato a basse dosi.

Uno schema frequentemente utilizzato prevede 5 mg di acido folico una volta alla settimana in un giorno diverso da quello del metotrexato.

Esistono anche altri schemi, compresa la somministrazione di 1 mg al giorno nei giorni indicati dallo specialista.

La supplementazione deve essere personalizzata e non sostituisce il monitoraggio clinico.

Insufficienza renale

La funzione renale deve essere valutata prima dell'inizio e durante la terapia.

Una riduzione della clearance renale può richiedere una riduzione della dose o rendere il trattamento controindicato.

Pazienti anziani

È necessaria particolare attenzione alla funzione renale, alla riserva midollare e alle interazioni farmacologiche.

Trattamento oncologico

I regimi oncologici variano ampiamente secondo neoplasia, protocollo e associazioni terapeutiche.

Possono prevedere dosi elevate, monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche, idratazione, alcalinizzazione urinaria e trattamento di salvataggio con calcio folinato.

Non devono essere confusi con i regimi settimanali utilizzati nelle malattie infiammatorie.

EMIVITA

Profilo farmacocinetico

METOTREXATO — FARMACOCINETICA
Parametro	Caratteristiche
Assorbimento orale	Variabile e saturabile, soprattutto alle dosi più elevate
↓
Picco plasmatico	Generalmente entro 1–2 ore dopo somministrazione orale
↓
Emivita plasmatica	Generalmente circa 3–10 ore alle basse dosi
↓
Persistenza intracellulare	I derivati poliglutammati possono permanere molto più a lungo
L'eliminazione è prevalentemente renale; la compromissione renale può aumentare significativamente la tossicità.

Assorbimento

La biodisponibilità orale è variabile e tende a diventare meno prevedibile con l'aumento della dose.

Distribuzione

Il metotrexato si distribuisce nei tessuti e può accumularsi in alcuni compartimenti.

Metabolismo

Una quota del farmaco viene metabolizzata, mentre una parte significativa viene eliminata immodificata.

Poliglutammati intracellulari

I derivati poliglutammati contribuiscono alla persistenza dell'attività farmacologica.

Eliminazione

L'eliminazione è prevalentemente renale, attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.

Insufficienza renale

La compromissione renale può prolungare l'emivita e aumentare il rischio di mielosoppressione e altre tossicità.

Versamenti e terzo spazio

La presenza di ascite o versamenti pleurici può modificare la distribuzione e rallentare l'eliminazione del metotrexato.

AVVERTENZE

Semaforo delle avvertenze

METOTREXATO — SICUREZZA
CONTROLLI	Emocromo, AST/ALT, albumina, creatinina, eGFR, valutazione delle infezioni e delle interazioni
ATTENZIONE	Riduzione della funzione renale, disidratazione, FANS, antibiotici antifolati, malattie epatiche e desiderio di gravidanza
URGENZA	Dose quotidiana per errore, febbre con neutropenia, ulcere orali importanti, sanguinamenti, dispnea nuova o tosse persistente

Errore di somministrazione quotidiana

La somministrazione quotidiana accidentale nelle malattie infiammatorie può provocare tossicità grave o fatale.

In caso di sospetto errore è necessario contattare immediatamente un servizio di emergenza o un centro antiveleni, anche in assenza di sintomi.

Monitoraggio ematologico

Prima e durante la terapia devono essere controllati emoglobina, leucociti, neutrofili e piastrine.

La frequenza dei controlli è maggiore all'inizio del trattamento e dopo gli aumenti di dose.

Funzione epatica

Il metotrexato può provocare aumento delle transaminasi e, in alcuni pazienti, danno epatico cronico.

Il rischio è maggiore in presenza di fattori predisponenti, compresi obesità, steatosi epatica, consumo di alcol e altre epatopatie.

Funzione renale

L'insufficienza renale aumenta il rischio di accumulo del metotrexato.

È necessario monitorare creatinina ed eGFR e rivalutare il trattamento durante episodi di disidratazione o peggioramento acuto della funzione renale.

Tossicità polmonare

La pneumonite da metotrexato può comparire anche a basse dosi e non dipende necessariamente dalla durata della terapia.

Nuova tosse secca, febbre o dispnea richiedono una valutazione tempestiva.

Infezioni

Il metotrexato può aumentare la suscettibilità ad alcune infezioni.

Le infezioni gravi richiedono una rivalutazione della terapia.

Screening prima del trattamento

Prima dell'inizio possono essere necessari:

• Emocromo completo.
• Transaminasi e albumina.
• Creatinina ed eGFR.
• Valutazione per epatite B ed epatite C.
• Screening per tubercolosi in base al contesto clinico.
• Valutazione dello stato vaccinale.
• Test di gravidanza quando pertinente.

Vaccinazioni

Le vaccinazioni inattivate sono generalmente preferibili prima o durante la terapia secondo le raccomandazioni specialistiche.

I vaccini vivi attenuati richiedono particolare cautela e sono generalmente evitati durante l'immunosoppressione significativa.

Gravidanza

Il metotrexato è teratogeno e può provocare aborto e gravi malformazioni.

Le persone che possono iniziare una gravidanza devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per il periodo successivo previsto dal RCP.

Fertilità maschile

Le raccomandazioni regolatorie sulla contraccezione maschile devono essere distinte dalle evidenze cliniche disponibili sulle basse dosi.

Gli studi osservazionali sull'esposizione paterna a basse dosi non hanno dimostrato chiaramente un aumento del rischio di malformazioni, ma la pianificazione del concepimento deve essere discussa con lo specialista e deve rispettare le informazioni aggiornate della specifica specialità.

Allattamento

Il metotrexato è controindicato durante l'allattamento.

Acido folico

L'integrazione con Acido folico riduce alcuni effetti indesiderati, ma non elimina i rischi di mielosoppressione, pneumonite o danno epatico.

INTERAZIONI

Matrice delle interazioni

METOTREXATO — INTERAZIONI
Farmaco o classe	Rischio e precauzione
Ibuprofene, Diclofenac e altri FANS	Possibile riduzione dell'eliminazione renale e aumento della tossicità, soprattutto con insufficienza renale o dosi oncologiche elevate
Trimetoprim e cotrimossazolo	Rischio elevato di mielosoppressione per effetti antifolati additivi
Penicilline e alcuni altri antibiotici	Possibile riduzione della clearance renale del metotrexato
Omeprazolo, Esomeprazolo e altri inibitori della pompa protonica	Possibile ritardo dell'eliminazione, soprattutto nei regimi ad alte dosi
Leflunomide	Possibile aumento della tossicità epatica ed ematologica
Acido folico	Supplementazione programmata per ridurre la tossicità alle basse dosi
Acido folinico	Utilizzato come trattamento di salvataggio in specifici regimi oncologici o in caso di tossicità
Alcol	Aumento del rischio di epatotossicità
Vaccini vivi attenuati	Possibile rischio di infezione da ceppo vaccinale durante immunosoppressione

FANS

I farmaci antinfiammatori non steroidei possono ridurre l'eliminazione renale del metotrexato.

L'interazione è particolarmente importante in presenza di insufficienza renale, disidratazione o alte dosi di metotrexato.

L'associazione non è sempre vietata alle basse dosi reumatologiche, ma richiede valutazione e monitoraggio medico.

Trimetoprim e cotrimossazolo

L'associazione può causare grave tossicità ematologica per effetti antifolati additivi.

Deve essere generalmente evitata.

Penicilline

Alcune penicilline possono ridurre la clearance renale del metotrexato.

Inibitori della pompa protonica

Omeprazolo ed Esomeprazolo possono interferire con l'eliminazione del metotrexato, soprattutto nei trattamenti oncologici ad alte dosi.

Leflunomide

L'associazione con Leflunomide può aumentare il rischio di tossicità epatica ed ematologica.

Alcol

Il consumo di alcol può aumentare il rischio di danno epatico.

Acido folico e acido folinico

L'Acido folico viene comunemente utilizzato per migliorare la tollerabilità del metotrexato a basse dosi.

L'Acido folinico viene impiegato in particolari protocolli di salvataggio e nel trattamento della tossicità.

EFFETTI COLLATERALI

Effetti indesiderati comuni

• Nausea.
• Vomito.
• Diarrea.
• Stomatite e ulcere orali.
• Affaticamento.
• Aumento delle transaminasi.
• Riduzione dell'appetito.

Apparato gastrointestinale

La nausea è uno degli effetti indesiderati più frequenti.

Può comparire dopo la dose settimanale e, in alcuni pazienti, persistere nei giorni successivi.

Stomatite

Il metotrexato può provocare infiammazione della mucosa orale e ulcere.

Una stomatite importante può rappresentare un segnale precoce di tossicità sistemica.

Midollo osseo

La mielosoppressione può provocare:

• Leucopenia.
• Neutropenia.
• Trombocitopenia.
• Anemia.
• Pancitopenia.

Fegato

Possono verificarsi aumento delle transaminasi e, meno frequentemente, danno epatico grave.

Polmoni

La pneumonite da metotrexato può manifestarsi con tosse secca, dispnea, febbre e alterazioni radiologiche.

Richiede una valutazione urgente.

Rene

L'insufficienza renale può aumentare la tossicità del metotrexato.

I regimi oncologici ad alte dosi possono causare danno renale acuto, soprattutto in assenza di adeguate misure preventive.

Cute e capelli

Possono comparire:

• Eruzioni cutanee.
• Prurito.
• Fotosensibilità.
• Alopecia.
• Reazioni cutanee gravi, raramente.

Infezioni

La terapia può aumentare il rischio di infezioni, soprattutto nei pazienti con altri fattori di immunosoppressione.

Sistema nervoso

Possono verificarsi cefalea, capogiri e affaticamento.

I regimi oncologici possono comportare ulteriori rischi neurologici specifici.

Fertilità e gravidanza

Il metotrexato può interferire con la funzione riproduttiva ed è associato a gravi rischi per l'embrione e il feto.

Sovradosaggio

Il sovradosaggio può provocare mielosoppressione grave, mucosite, infezioni, sanguinamenti e insufficienza multiorgano.

Il trattamento può richiedere calcio folinato, misure di supporto e, in casi selezionati di eliminazione ritardata con compromissione renale, glucarpidasi.

Segnali di allarme

Richiedono valutazione urgente:

• Assunzione quotidiana accidentale.
• Febbre o mal di gola associati a marcata debolezza.
• Ulcere orali estese.
• Sanguinamenti o lividi insoliti.
• Dispnea o tosse secca nuova.
• Diarrea o vomito importanti.
• Riduzione significativa della diuresi.

CURIOSITÀ

Il metotrexato è un chemioterapico?

Sì.

Il metotrexato è anche un farmaco antineoplastico, ma alle basse dosi settimanali viene utilizzato prevalentemente come immunomodulatore nelle malattie infiammatorie.

Perché si assume una volta alla settimana?

Nelle malattie infiammatorie lo schema settimanale consente l'attività terapeutica riducendo il rischio di tossicità rispetto a somministrazioni troppo frequenti.

Dopo quanto tempo funziona?

Nell'Artrite reumatoide e nell'Artrite psoriasica il miglioramento può iniziare dopo alcune settimane.

La risposta completa può richiedere diversi mesi.

È efficace nell'entesite?

Le evidenze sull'efficacia del metotrexato nell'entesite isolata sono limitate.

In pazienti con artrite psoriasica caratterizzata soprattutto da entesite possono essere considerate altre strategie terapeutiche secondo le linee guida.

È meglio per bocca o sottocute?

La somministrazione sottocutanea può garantire un assorbimento più prevedibile, soprattutto a dosi relativamente elevate.

La scelta dipende da efficacia, tollerabilità, preferenze e disponibilità della formulazione.

Perché si associa l'acido folico?

L'Acido folico aiuta a ridurre alcuni effetti indesiderati, soprattutto gastrointestinali e mucosali, senza annullare generalmente l'efficacia antireumatica quando utilizzato correttamente.

Il metotrexato può danneggiare i reni?

La tossicità renale diretta è particolarmente importante nei regimi oncologici ad alte dosi.

Alle basse dosi il problema principale è spesso l'accumulo del farmaco quando la funzione renale diminuisce.

Può provocare problemi polmonari?

Sì.

La pneumonite da metotrexato è rara ma potenzialmente grave.

Si può assumere con ibuprofene?

L'associazione richiede cautela perché l'Ibuprofene può influire sull'eliminazione renale del metotrexato.

Il rischio aumenta in caso di funzione renale ridotta.

Può provocare perdita di capelli?

Sì, generalmente in misura modesta alle basse dosi, ma la frequenza e l'intensità variano tra i pazienti.

Il metotrexato riduce la fertilità maschile?

Le evidenze disponibili sull'esposizione paterna a basse dosi sono relativamente rassicuranti per quanto riguarda gli esiti delle gravidanze, ma non eliminano la necessità di pianificazione specialistica e di seguire le indicazioni regolatorie.

È necessario sospenderlo prima di una gravidanza?

Per le persone che possono iniziare una gravidanza, il metotrexato deve essere sospeso con adeguato anticipo secondo il RCP e il piano dello specialista.

Per gli uomini le raccomandazioni devono essere valutate separatamente.

È necessario controllare gli esami del sangue?

Sì.

Sono fondamentali emocromo, transaminasi e funzione renale prima e durante il trattamento.

Il metotrexato può essere associato ai biologici?

Sì.

In alcune malattie infiammatorie il metotrexato viene associato a farmaci biologici, anche per migliorare il controllo della malattia o ridurre l'immunogenicità di determinati trattamenti.

Quali controlli sono utili?

• Emocromo completo con formula e piastrine.
• AST, ALT e albumina.
• Creatinina ed eGFR.
• Valutazione di nausea, stomatite e tollerabilità.
• Sorveglianza dei sintomi respiratori.
• Valutazione delle infezioni.
• Revisione delle interazioni farmacologiche.
• Verifica del giorno settimanale di somministrazione.
• Controllo dell'aderenza alla supplementazione con acido folico.
• Rivalutazione periodica dell'attività della malattia.

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• Antitumorali

Psoriasi
Trattamento topico	Vitamina D e derivati	Calcipotriolo (Daivonex crema, Daivonex unguento, Daivonex soluzione cutanea, Psorcutan crema, Psorcutan crema idrofoba, Psorcutan soluzione cutanea)  • Calcitriolo (Silkis unguento)  • Tacalcitolo (Ticlapsor unguento, Ticlapsor emulsione cutanea, Vellutan unguento, Vellutan emulsione cutanea)
	Corticosteroidi	Betametasone (Beben 0,1%, Beta 21, Bettamousse, Diprosone, Ecoval) Clobetasolo (Clobesol, Etrivex Shampoo, Olux Schiuma)  • Mometasone (Altosone, Elocon)  • Metilprednisolone aceponato (Advantan)  • ed altri
	Vitamina D e derivati + Corticosteroide	Calcipotriolo/Betametasone (Dovobet unguento, Dovobet gel , Token unguento, Xamiol gel)
	Retinoidi	Tazarotene (Zorac)
Terapia sistemica (forme gravi)	Retinoidi	Acitretina (Neotigason, Zorias)
	Immunosoppressori	Ciclosporina (Sandimmun, Sandimmun neoral)  • Metotrexato (Methotrexate, Reumaflex)
	Farmaci biologici	Adalimumab (Humira)  • Etanercept (Enbrel)  • Infliximab (Remicade)