Aciclovir

Clicca su "►" per espandere: ►⇒ Inibitori della DNA polimerasi virale

Clicca su "►" per espandere: ►⇒ Antivirali

Le informazioni qui riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. Questa voce ha solo scopo illustrativo e non sostituisce il parere di un medico: leggi le avvertenze.

L'aciclovir è un farmaco antivirale appartenente alla classe degli analoghi nucleosidici, attivo principalmente contro i virus erpetici, tra cui il virus herpes simplex di tipo 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2) e il virus varicella-zoster (VZV). Dopo essere stato attivato prevalentemente nelle cellule infettate, inibisce la DNA-polimerasi virale e interrompe la replicazione del DNA. È utilizzato nel trattamento delle infezioni erpetiche della cute e delle mucose, dell'herpes genitale, dell'herpes zoster e della varicella, oltre che in alcune infezioni gravi mediante somministrazione endovenosa. L'eliminazione avviene soprattutto per via renale: nei pazienti con insufficienza renale è necessario adattare la posologia e garantire un'idratazione adeguata.

Caratteristica	Informazioni
Principio attivo	Aciclovir
Classe farmacologica	Antivirali sistemici e topici; analoghi nucleosidici della guanosina
Principali specialità	Zovirax, Aciclovir EG, Aciclovir Mylan, Aciclovir Sandoz, Aciclovir ABC
Indicazioni autorizzate in Italia	Infezioni da herpes simplex; herpes genitale; varicella e herpes zoster secondo formulazione; infezioni gravi da HSV e VZV per via endovenosa
Meccanismo d'azione	Inibizione della DNA-polimerasi virale dopo attivazione intracellulare
Forme farmaceutiche	Compresse, sospensione orale, crema cutanea, crema oftalmica e polvere per soluzione per infusione
Dosaggio	Variabile secondo infezione, via di somministrazione, età, stato immunitario e funzione renale
Emivita	Circa 2,5–3,3 ore negli adulti con funzione renale normale
Effetti indesiderati comuni	Nausea, vomito, diarrea, cefalea, vertigini e reazioni locali
Rischi principali	Nefrotossicità e neurotossicità, soprattutto in caso di insufficienza renale o dosi elevate
Regime di fornitura	Generalmente soggetto a prescrizione medica; regime e rimborsabilità dipendono dalla formulazione

SPECIALITÀ

ACICLOVIR PER USO SISTEMICO

• Zovirax
  • Compresse da 200 mg, 400 mg e 800 mg, secondo le presentazioni autorizzate.
  • Sospensione orale 400 mg/5 ml.
  • Polvere per soluzione per infusione endovenosa, con dosaggi espressi in mg per flaconcino secondo la confezione.
• Aciclovir EG
  • Compresse da 200 mg, 400 mg e 800 mg, secondo le presentazioni autorizzate.
  • Sospensione orale, ove disponibile.
• Aciclovir Mylan Generics
  • Compresse da 200 mg, 400 mg e 800 mg, secondo le presentazioni autorizzate.
• Aciclovir Sandoz
  • Compresse da 200 mg, 400 mg e 800 mg, secondo le presentazioni autorizzate.
• Aciclovir ABC
  • Compresse da 200 mg, 400 mg e 800 mg, secondo le presentazioni autorizzate.
• Aciclovir Sofar
  • Formulazioni orali e dosaggi da verificare nella banca dati AIFA.
• Aciclovir Recordati
  • Formulazioni iniettabili e dosaggi da verificare nella banca dati AIFA.

ACICLOVIR PER USO CUTANEO

• Zovirax
  • Crema cutanea al 5%.
• Aciclovir EG
  • Crema cutanea al 5%.
• Aciclovir Sandoz
  • Crema cutanea al 5%, secondo la disponibilità della specialità.

ACICLOVIR PER USO OFTALMICO

• Zovirax oftalmico
  • Unguento oftalmico al 3%, secondo la presentazione autorizzata e la disponibilità.

Le specialità, le confezioni e i dosaggi effettivamente commercializzati possono variare. La disponibilità deve essere verificata nella banca dati AIFA. Le formulazioni cutanee, oftalmiche, orali ed endovenose non sono intercambiabili: ciascuna deve essere utilizzata esclusivamente per la via di somministrazione autorizzata.

STRUTTURA

MECCANISMO D'AZIONE

L'aciclovir è un analogo aciclico della guanosina. La sua attività antivirale dipende dall'attivazione intracellulare e dalla successiva inibizione della sintesi del DNA virale.

Il processo si sviluppa in più fasi:

• Attivazione iniziale: nelle cellule infettate dal virus herpes simplex o dal virus varicella-zoster, l'aciclovir viene fosforilato principalmente dalla timidina-chinasi virale, con formazione di aciclovir monofosfato.
• Formazione della forma attiva: enzimi cellulari convertono il monofosfato in aciclovir difosfato e trifosfato.
• Inibizione della DNA-polimerasi: l'aciclovir trifosfato compete con la deossiguanosina trifosfato e inibisce la DNA-polimerasi virale.
• Terminazione della catena: l'incorporazione dell'analogo nel DNA virale determina l'interruzione dell'allungamento della catena.

La selettività dipende soprattutto dall'attivazione preferenziale nelle cellule infettate e dalla maggiore affinità per la DNA-polimerasi virale rispetto a quella cellulare.

L'aciclovir è particolarmente attivo contro HSV-1, HSV-2 e VZV. L'attività contro altri herpesvirus è più limitata e non consente di considerarlo efficace indistintamente contro tutte le infezioni della famiglia Herpesviridae.

Il farmaco riduce la replicazione virale, ma non elimina il virus latente presente nei gangli nervosi. Di conseguenza, non eradica l'infezione e non impedisce necessariamente le recidive dopo la sospensione.

INDICAZIONI

Le indicazioni dipendono dalla formulazione, dalla via di somministrazione e dal riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Infezioni da herpes simplex

L'aciclovir orale è indicato, secondo la specialità, per il trattamento delle infezioni da HSV della cute e delle mucose, comprese:

• Herpes labiale e altre infezioni cutanee da HSV.
• Herpes genitale primario e ricorrente.
• Altre infezioni mucocutanee da HSV, in particolare nei pazienti immunocompromessi.
• Soppressione delle recidive frequenti di herpes simplex nei pazienti selezionati.

La terapia è generalmente più efficace quando iniziata precocemente, durante la fase prodromica o alla comparsa delle prime lesioni.

Herpes zoster

L'aciclovir orale è utilizzato nel trattamento dell'herpes zoster, soprattutto se iniziato precocemente. Il beneficio è generalmente maggiore quando il trattamento viene avviato entro 72 ore dalla comparsa dell'eruzione, senza escludere una valutazione terapeutica successiva in presenza di nuove lesioni, complicanze o coinvolgimento di sedi a rischio.

Nei pazienti immunocompromessi, nelle forme disseminate o nelle complicanze neurologiche può essere necessaria la somministrazione endovenosa.

Varicella

L'aciclovir orale può essere indicato in determinate categorie di pazienti e nelle condizioni previste dal RCP, in particolare quando il rischio di complicanze è maggiore. La necessità del trattamento dipende dall'età, dal quadro clinico, dallo stato immunitario e dal tempo trascorso dall'esordio.

Nei casi gravi o nei pazienti immunocompromessi può essere necessaria la terapia endovenosa.

Infezioni gravi da herpes simplex

L'aciclovir endovenoso è indicato, secondo la formulazione, per:

• Encefalite erpetica.
• Infezioni gravi da HSV, soprattutto nei pazienti immunocompromessi.
• Infezioni neonatali da HSV.
• Infezioni mucocutanee o disseminate gravi che richiedano trattamento ospedaliero.

L'encefalite erpetica e le infezioni neonatali costituiscono emergenze mediche che richiedono trattamento tempestivo e monitoraggio specialistico.

Infezioni gravi da varicella-zoster

La somministrazione endovenosa può essere indicata in caso di infezione grave o disseminata, complicanze neurologiche, coinvolgimento viscerale o immunodepressione significativa.

Uso oftalmico

L'unguento oftalmico al 3%, ove autorizzato, è utilizzato per alcune infezioni oculari superficiali da HSV, come la cheratite erpetica, secondo le indicazioni della specifica specialità e sotto controllo oftalmologico.

Uso cutaneo

La crema al 5% è indicata per il trattamento locale di alcune manifestazioni cutanee da herpes simplex, soprattutto herpes labiale e, quando previsto dal RCP, herpes genitale esterno.

La formulazione cutanea non è indicata per il trattamento dell'herpes zoster esteso, della varicella sistemica, dell'encefalite erpetica o delle infezioni disseminate.

CONTROINDICAZIONI

La controindicazione principale è:

• Ipersensibilità nota all'aciclovir, al valaciclovir o a uno degli eccipienti della formulazione.

Per la crema cutanea, l'unguento oftalmico e le formulazioni sistemiche devono essere considerate le specifiche controindicazioni riportate nei rispettivi RCP.

L'aciclovir deve essere impiegato con cautela nei pazienti con:

• Insufficienza renale.
• Disidratazione.
• Età avanzata, soprattutto in presenza di ridotta funzione renale.
• Patologie neurologiche o fattori predisponenti a effetti neurotossici.
• Trattamenti concomitanti con farmaci potenzialmente nefrotossici.

La crema cutanea non deve essere applicata negli occhi o su mucose come quelle della bocca e della vagina, salvo che una specifica formulazione sia autorizzata per tale uso. Per il trattamento delle infezioni oculari deve essere utilizzata esclusivamente la formulazione oftalmica.

POSOLOGIA

La posologia deve essere scelta in funzione dell'indicazione, della formulazione, dell'età, dello stato immunitario e della funzione renale. Gli schemi riportati sono orientativi e devono essere verificati nel RCP aggiornato della specialità prescritta.

Adulti: herpes simplex per via orale

Per molte formulazioni orali:

• Trattamento: 200 mg cinque volte al giorno, generalmente ogni quattro ore durante la giornata, omettendo la dose notturna.
• Durata: generalmente cinque giorni; può essere prolungata nelle infezioni primarie gravi secondo la valutazione medica.
• Immunocompromessi o assorbimento intestinale ridotto: possono essere necessarie dosi maggiori o la somministrazione endovenosa, secondo il quadro clinico.

Il trattamento delle recidive è più efficace se iniziato precocemente.

Soppressione delle recidive da herpes simplex

Negli adulti immunocompetenti con recidive frequenti, gli schemi autorizzati possono comprendere:

• 400 mg due volte al giorno.
• In alcuni casi, 200 mg quattro volte al giorno o altri schemi previsti dal RCP.

La necessità di proseguire la terapia soppressiva deve essere rivalutata periodicamente. Frequenza delle recidive, gravità, risposta al trattamento e preferenze del paziente contribuiscono alla decisione.

Herpes zoster nell'adulto

• Dose abituale: 800 mg cinque volte al giorno, approssimativamente ogni quattro ore durante la giornata, omettendo la dose notturna.
• Durata abituale: sette giorni.

Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile. Nei pazienti immunocompromessi o con complicanze, la scelta della via di somministrazione e la durata richiedono valutazione specialistica.

Varicella nell'adulto

Per alcune formulazioni orali, lo schema utilizzato nell'adulto è:

• 800 mg quattro volte al giorno.
• Durata generalmente di cinque giorni.

Il trattamento deve seguire le indicazioni autorizzate della specifica specialità. Nei pazienti immunocompromessi o con malattia grave può essere necessario l'aciclovir endovenoso.

Bambini

Il dosaggio pediatrico varia in funzione dell'età, del peso, dell'indicazione e dello stato immunitario.

• Herpes simplex: le dosi possono essere calcolate in base all'età o al peso, secondo il RCP.
• Varicella: in alcune formulazioni viene utilizzato uno schema di 20 mg/kg per dose, quattro volte al giorno, senza superare 800 mg per dose, generalmente per cinque giorni.
• Neonati con infezione da HSV: richiedono trattamento endovenoso specialistico, con dosi e durata stabilite in base al quadro clinico e all'età gestazionale e postnatale.

Non applicare automaticamente ai bambini gli schemi degli adulti. Le infezioni neonatali e le infezioni gravi nei pazienti immunocompromessi richiedono trattamento specialistico.

Somministrazione endovenosa

L'aciclovir endovenoso è destinato alle infezioni gravi e deve essere somministrato in ambiente sanitario.

Negli adulti e negli adolescenti con funzione renale normale, gli schemi comunemente riportati comprendono:

• Infezioni da HSV, escluse le forme che richiedono dosaggi specifici: 5 mg/kg ogni otto ore.
• Encefalite erpetica e infezioni da VZV in pazienti immunocompromessi: 10 mg/kg ogni otto ore.
• Obesità: per alcune indicazioni il dosaggio deve essere calcolato sul peso corporeo ideale anziché su quello effettivo, secondo il RCP.

L'infusione deve essere effettuata lentamente, generalmente nell'arco di almeno un'ora, con diluizione e velocità previste dal protocollo. La somministrazione rapida o in bolo può aumentare il rischio di danno renale.

La dose e la durata dipendono dalla sede dell'infezione, dalla gravità e dalla risposta clinica. L'encefalite erpetica e le infezioni neonatali richiedono protocolli specifici.

Crema cutanea al 5%

Per l'herpes labiale e le altre indicazioni cutanee autorizzate:

• Applicare uno strato sottile sulla lesione e sulla zona circostante cinque volte al giorno, generalmente a intervalli di circa quattro ore durante la giornata.
• La durata è generalmente di quattro giorni per l'herpes labiale, secondo il prodotto; alcune formulazioni prevedono periodi fino a cinque o dieci giorni per specifiche indicazioni.
• Iniziare il trattamento ai primi sintomi o alla comparsa delle lesioni.
• Lavare le mani prima e dopo l'applicazione ed evitare il contatto con gli occhi.

Se la lesione non migliora, peggiora o presenta segni di sovrainfezione, è necessaria una valutazione medica.

Unguento oftalmico al 3%

Per le formulazioni oftalmiche autorizzate:

• Applicare una quantità di unguento nel sacco congiuntivale inferiore secondo le istruzioni del prodotto, spesso cinque volte al giorno.
• Proseguire per il periodo indicato dall'oftalmologo e, nelle formulazioni che lo prevedono, per alcuni giorni dopo la guarigione delle lesioni.

La cheratite erpetica deve essere valutata dall'oculista. Non utilizzare la crema cutanea nell'occhio.

Aggiustamento della dose nell'insufficienza renale

L'aciclovir viene eliminato prevalentemente per via renale. L'aggiustamento dipende dalla clearance della creatinina e dalla formulazione.

Per gli schemi orali comunemente riportati nei RCP:

Indicazione	Clearance della creatinina	Schema indicativo
Herpes simplex	Inferiore a 10 ml/min	200 mg ogni 12 ore
Varicella o herpes zoster	10–25 ml/min	800 mg ogni 8 ore
Varicella o herpes zoster	Inferiore a 10 ml/min	800 mg ogni 12 ore

Questi schemi sono riferiti a specifiche indicazioni e formulazioni orali. Non devono essere trasferiti automaticamente alla somministrazione endovenosa, per la quale sono previsti aggiustamenti differenti.

Per la terapia endovenosa, in molti RCP si raccomanda di somministrare la dose prevista ogni 12 ore quando la clearance della creatinina è compresa tra 25 e 50 ml/min, ogni 24 ore tra 10 e 25 ml/min e una dose ridotta ogni 24 ore in caso di clearance pari o inferiore a 10 ml/min. Nei pazienti in emodialisi la dose e il momento della somministrazione devono essere coordinati con la seduta dialitica.

La dose definitiva deve essere verificata nel RCP della specifica specialità e adattata alla funzione renale reale. La creatinina sierica isolata può non descrivere adeguatamente la clearance, soprattutto negli anziani o nei pazienti con massa muscolare ridotta.

Anziani e idratazione

Negli anziani deve essere valutata la funzione renale prima e durante il trattamento, soprattutto in caso di dosi elevate o somministrazione endovenosa.

Durante la terapia sistemica è importante mantenere un'idratazione adeguata, salvo controindicazioni cliniche come alcune condizioni cardiache o renali che richiedano una gestione specifica dei liquidi.

Dose dimenticata e sovradosaggio

• Se si dimentica una dose, assumerla quando ci si ricorda, salvo che sia quasi il momento della dose successiva. Non raddoppiare la dose.
• Il sovradosaggio può causare nausea, vomito, agitazione, confusione, allucinazioni, convulsioni e danno renale acuto.
• In caso di assunzione eccessiva o di comparsa di sintomi neurologici, è necessaria una valutazione medica urgente. Nei casi gravi può essere indicata l'emodialisi.

EMIVITA

L'emivita plasmatica dell'aciclovir negli adulti con funzione renale normale è generalmente di circa 2,5–3,3 ore.

Nei neonati e nei bambini piccoli l'emivita può essere più lunga, mentre nell'insufficienza renale aumenta sensibilmente a causa della riduzione della clearance. Nei pazienti anurici l'eliminazione è fortemente rallentata.

L'aciclovir viene eliminato prevalentemente per via renale, attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La maggior parte della dose viene escreta nelle urine come farmaco immodificato.

L'emivita è quindi un parametro importante per stabilire gli intervalli di somministrazione, soprattutto in presenza di insufficienza renale. La somministrazione endovenosa e le dosi orali elevate richiedono particolare attenzione al rischio di accumulo.

AVVERTENZE

Nefrotossicità

L'aciclovir può causare danno renale acuto, soprattutto quando viene somministrato per via endovenosa, a dosi elevate, rapidamente o in pazienti disidratati. Il rischio aumenta in presenza di insufficienza renale preesistente o di medicinali nefrotossici concomitanti.

Per ridurre il rischio:

• Valutare la funzione renale prima del trattamento sistemico quando clinicamente indicato.
• Adattare la dose alla clearance della creatinina.
• Garantire un'idratazione adeguata, compatibilmente con le condizioni cliniche.
• Somministrare la formulazione endovenosa mediante infusione lenta.
• Monitorare creatinina e diuresi nei pazienti a rischio o durante trattamenti endovenosi prolungati.

Neurotossicità

L'accumulo di aciclovir, soprattutto nell'insufficienza renale, può provocare confusione, agitazione, tremore, allucinazioni, sonnolenza, alterazione dello stato di coscienza e convulsioni. Questi sintomi possono essere confusi con una progressione dell'infezione neurologica.

In presenza di manifestazioni neurologiche nuove o inspiegate, è necessaria una valutazione urgente della dose, della funzione renale e della possibile tossicità.

Pazienti immunocompromessi

Nei pazienti con immunodepressione, infezioni gravi, recidive frequenti o mancata risposta terapeutica è necessaria una valutazione specialistica. In caso di resistenza all'aciclovir, più frequente in alcune popolazioni immunocompromesse, può essere necessario un antivirale alternativo.

Gravidanza e allattamento

L'impiego durante la gravidanza deve essere valutato in base alla gravità dell'infezione e al rapporto beneficio-rischio. I dati disponibili non hanno evidenziato un chiaro aumento delle malformazioni congenite attribuibile all'aciclovir, ma la decisione terapeutica deve seguire il RCP e la valutazione clinica.

L'aciclovir passa nel latte materno. Durante l'allattamento, la scelta del trattamento e della dose deve essere valutata dal medico.

Uso topico

La crema cutanea può provocare bruciore, prurito, secchezza o irritazione locale. Deve essere applicata esclusivamente sulle sedi indicate e non deve essere introdotta negli occhi o nelle mucose.

L'uso topico non sostituisce la terapia sistemica nelle infezioni estese, gravi o in pazienti immunocompromessi.

Resistenza virale

La resistenza può derivare da alterazioni della timidina-chinasi virale o della DNA-polimerasi. Deve essere sospettata soprattutto quando le lesioni persistono o peggiorano nonostante un trattamento adeguato, in particolare nei pazienti immunocompromessi.

INTERAZIONI

L'aciclovir presenta un numero relativamente limitato di interazioni metaboliche, ma alcune associazioni possono aumentare la concentrazione plasmatica o il rischio di tossicità renale e neurologica.

Farmaci nefrotossici

• Ciclosporina e tacrolimus: l'associazione può aumentare il rischio di danno renale e richiede monitoraggio.
• Aminoglicosidi, come gentamicina e amikacina: possibile aumento del rischio di nefrotossicità.
• FANS, come ibuprofene e diclofenac: possono aumentare il rischio renale in pazienti predisposti, soprattutto in presenza di disidratazione o insufficienza renale.
• Altri farmaci potenzialmente nefrotossici: valutare la necessità dell'associazione e monitorare la funzione renale.

Farmaci che modificano l'eliminazione renale

• Probenecid: può ridurre la secrezione tubulare dell'aciclovir e aumentarne l'emivita e l'esposizione.
• Cimetidina: può ridurre la clearance renale dell'aciclovir e aumentarne la concentrazione plasmatica.
• Micofenolato mofetile: è possibile un aumento delle concentrazioni di aciclovir e del metabolita del micofenolato; può essere necessario un monitoraggio clinico.

Altri antivirali e medicinali immunosoppressori

L'associazione con altri antivirali o immunosoppressori deve essere valutata in base all'indicazione e al rischio di tossicità. In particolare, la concomitanza di farmaci che compromettono la funzione renale richiede attenzione.

Interazioni con prodotti topici

Le interazioni sistemiche della crema cutanea sono generalmente limitate a causa del basso assorbimento. Ciò non esclude reazioni locali o problemi derivanti dall'uso contemporaneo di più prodotti sulla stessa zona.

EFFETTI COLLATERALI

Il profilo di sicurezza varia in base alla via di somministrazione, alla dose, alla durata del trattamento e alla funzione renale.

Effetti gastrointestinali

• Nausea.
• Vomito.
• Diarrea.
• Dolore addominale.

Effetti neurologici

• Cefalea.
• Vertigini.
• Sonnolenza.
• Confusione, agitazione, tremore e allucinazioni, soprattutto in caso di accumulo.
• Convulsioni e alterazione dello stato di coscienza nei casi gravi.

Effetti renali

• Aumento della creatinina e dell'azotemia.
• Danno renale acuto, soprattutto con somministrazione endovenosa, dosi elevate, disidratazione o insufficienza renale preesistente.
• Raramente, cristalluria o nefropatia da precipitazione intratubulare.

Effetti cutanei e locali

• Prurito, eritema, secchezza e bruciore nel sito di applicazione.
• Dermatite da contatto.
• Raramente, reazioni allergiche o cutanee gravi.
• Con l'unguento oftalmico possono comparire bruciore transitorio, irritazione o congiuntivite.

Altri effetti

• Alterazioni degli esami di funzionalità epatica.
• Raramente, alterazioni ematologiche o reazioni di ipersensibilità.
• Con la somministrazione endovenosa possono verificarsi infiammazione o reazioni nel sito di infusione.

Segnali d'allarme

La comparsa di riduzione marcata della diuresi, confusione, allucinazioni, convulsioni, grave reazione cutanea o difficoltà respiratoria richiede una valutazione medica urgente.

CURIOSITÀ

• L'aciclovir è stato uno dei primi antivirali selettivi a ottenere un impiego clinico ampio contro le infezioni da herpes simplex.
• Il farmaco agisce soprattutto nelle cellule infettate perché la sua attivazione iniziale dipende prevalentemente dalla timidina-chinasi virale.
• L'aciclovir non elimina il virus latente nei gangli nervosi: per questo motivo l'herpes può recidivare anche dopo un trattamento correttamente eseguito.
• La crema al 5% e l'unguento oftalmico al 3% hanno indicazioni e modalità d'uso differenti e non sono intercambiabili.
• L'insufficienza renale può aumentare sia la tossicità renale sia quella neurologica. La corretta idratazione e l'adattamento della posologia sono particolarmente importanti con le dosi sistemiche elevate.

LINK CORRELATI

• Antivirali