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DEPAKIN 200 mg/ml soluzione orale 

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il foglio illustrativoparagrafo 6.1

Compresse gastroresistenti- assenza, soluzione orale.

Nel trattamento dell'epilessia generalizzata- misto, in particolare in attacchi di tipo:

e nell'epilessia parziale::* assenza,::* mioclonico,::* tonico-clonico,::* atonico,::* misto,

::* semplice o complessa,::* - secondariamente generalizzata.

== 4.2 POSOLOGIA ==Prima di iniziare la terapia con DEPAKIN tenere presente che:

Prima - In pazienti non trattati con altri farmaci antiepilettici, la posologia va preferibilmente aumentata per stadi successivi di iniziare 2-3 giorni, per raggiungere quella ottimale nel giro di una settimana circa. - In pazienti già in trattamento con farmaci antiepilettici, la terapia sostituzione con DEPAKIN tenere presente che:valproato deve essere graduale, raggiungendo la posologia ottimale in circa due settimane. I trattamenti concomitanti saranno progressivamente ridotti fino a essere interrotti.

::*In pazienti non trattati con altri farmaci antiepilettici, la posologia va preferibilmente aumentata per stadi successivi di 2-3 giorni, per raggiungere quella ottimale nel giro di una settimana circa.::*In pazienti già in trattamento con farmaci antiepilettici, la sostituzione con valproato deve essere graduale, raggiungendo la posologia ottimale in circa due settimane. I trattamenti concomitanti saranno progressivamente ridotti fino a essere interrotti.::*L'aggiunta di un altro agente antiepilettico, ove sia necessario, va fatta gradualmente (vedere paragrafo 4.5).

La posologia ottimale deve essere determinata essenzialmente in base alla risposta clinica; la determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico può essere presa in considerazione a complemento del monitoraggio clinico, quando non si arrivi ad ottenere un adeguato controllo degli attacchi o quando vi sia il sospetto di effetti indesiderati. Le concentrazioni sieriche generalmente ritenute terapeutiche sono comprese tra 40 e 100 mg/l (300-700 molmmol/litro) di acido valproico.

Solitamente la posologia giornaliera iniziale è di 10-15 mg/Kg, quindi le dosi vanno progressivamente aumentate fino a raggiungere la posologia ottimale che generalmente va dai 20 ai 30 mg/Kg. Tuttavia, quando non si ottiene un adeguato controllo degli attacchi con questa posologia, le dosi possono essere aumentate ancora; i pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo quando sono trattati con dosi giornaliere maggiori di 50 mg/Kg (vedere paragrafo 4.4) in particolare:

::*- Nei bambini, la posologia usuale è di circa 30 mg/Kg/die::*Negli adulti, la posologia usuale va dai 20 ai 30 mg/Kg/die::*Negli anziani, sebbene i parametri farmacocinetici del valproato siano modificati, tali modifiche sono di significato clinico limitato e la posologia deve essere determinata in funzione della risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche).

Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia- Negli adulti, si deve considerare l’aumento dell’acido valproico in forma libera nel siero ela posologia usuale va dai 20 ai 30 mg/Kg/die - Negli anziani, se necessariosebbene i parametri farmacocinetici del valproato siano modificati, tali modifiche sono di significato clinico limitato e la dose posologia deve essere ridottadeterminata in funzione della risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche).

Tra le forme farmaceutiche orali, quelle più appropriate per la somministrazione nei bambini sotto gli 11 anni sono la soluzione orale e il granulato==4.3 CONTROINDICAZIONI==- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

== 4.3 CONTROINDICAZIONI ==*Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.*- Epatite acuta.*Epatite cronica.*Anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci.*Porfiria epatica.*Disordini di coagulazione

== 4- Epatite cronica.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI ==

<br/>Nei bambini di età inferiore o uguale a tre anni, gli antiepilettici contenenti acido valproico rappresentano solo in casi eccezionali la terapia di prima scelta <br/>Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di trials clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario.

<br/>Pertanto, i pazienti dovrebbero essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) dovrebbero essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari. Non si consiglia l’assunzione di alcol durante il trattamento con valproato. Poiché il valproato è escreto principalmente per via renale, in parte come corpi chetonici, il test dell’escrezione dei corpi chetonici può dare risultati falsi positivi nei pazienti diabetici.

<br/>'''EPATOPATIE'''

::*- Condizioni di insorgenza

::*- Sintomatologia

::*- ricomparsa degli attacchi epilettici::*sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale.

I pazienti (o i loro genitori- sintomi non specifici, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segnigeneralmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale.

I pazienti (o i loro genitori, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni soprariportati. Oltre ai controlli clinici dovrà essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalità epatica.

::*- Rilevazione

La funzionalità epatica deve essere controllata prima di iniziare la terapia e periodicamente durante i primi 6 mesi di terapia. Tra le analisi abituali, le più pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di una percentuale di attività protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento dei livelli di bilirubina e aumento delle transaminasi SGOT, SGPT, gamma-GT, lipasi, alfa-amilasi, glicemia) richiede l’interruzione della terapia con valproato. Come precauzione e in caso essi siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i salicilati, poichè metabolizzati per la stessa via.

<br/>Nei Sono state segnalate molto raramente pancreatiti gravi che possono avere esito fatale. I bambini più piccoli sono particolarmente a rischio. Il rischio diminuisce con l'aumentare dell'età. Attacchi epilettici gravi, disturbi neurologici o politerapia anticonvulsivante possono essere fattori di rischio. La presenza di insufficienza epatica concomitante alla pancreatite aumenta il rischio di esito fatale. I pazienti che non presentano sintomi clinici anomalimanifestano dolori addominali acuti devono essere immediatamente visitati da un medico. In caso di pancreatite, la conta ematica, compresi trombociti, SGOT e SGPT deve essere controllata ad ogni visitail valproato va sospeso.

Sono state segnalate molto raramente pancreatiti gravi che possono avere esito fatale. I bambini più piccoli sono particolarmente a rischio. Il rischio diminuisce con l'aumentare - Prima dell'età. Attacchi epilettici gravi, disturbi neurologici o politerapia anticonvulsivante possono inizio della terapia devono essere fattori eseguiti test di rischio. La presenza di insufficienza funzionalità epatica concomitante alla pancreatite aumenta il rischio di esito fatale(vedere 4. I pazienti 3), che manifestano dolori addominali acuti periodicamente devono essere immediatamente visitati da un medicoripetuti durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere 4. In caso di pancreatite, il valproato va sospeso4).

Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici si possono notare aumenti degli enzimi epatici, particolarmente all''- Donne in età fertile inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici. In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio più approfondite (vedere paragrafo 4.6compreso il tempo di protrombina) '' Questo medicinale non deve essere usato in donne in età fertile, a meno che non sia chiaramente necessario (cioè in situazioni si può inoltre prendere in cui altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati) considerazione un aggiustamento della posologia e solo dopo una valutazione molto attentamente volta a stabilire , se i benefici derivanti dal suo utilizzo superino i rischi di anomalie congenite al feto.Questa valutazione deve essere fatta prima che Depakin sia prescritto per la prima voltanecessario, o quando una donna in età fertile in trattamento con Depakin pianifichi una gravidanza. Le donne in età fertile devonousare uncontraccettivoefficace duranteiltrattamentosi devono ripetere le analisi. Precauzioni d’impiego

*Prima - Nei bambini di età inferiore ai 3 anni la somministrazione di Depakin deve avvenire in monoterapia anche se il suo beneficio potenziale deve essere valutato prima dell'inizio della terapia devono essere eseguiti test del trattamento, in confronto al rischio di danno epatico o di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3), che periodicamente devono essere ripetuti durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pancreatite in questi pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4). Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici si possono notare aumenti degli enzimi epatici, particolarmente all'inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici. In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio più approfondite (compreso il tempo di protrombina), si può inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi.

*Nei bambini di età inferiore ai 3 anni la somministrazione di Depakin deve avvenire in monoterapia anche se il suo beneficio potenziale deve essere valutato prima dell'inizio del trattamento, in confronto al rischio di danno epatico o di pancreatite in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). L'uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 3 anni per il rischio di epatotossicità.

*- Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell'inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico, e nel caso di ematomi o sanguinamenti spontanei (vedere paragrafo44.8).

*- Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia è necessario diminuire la posologia. Poiché il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche può dare risultati non attendibili, la posologia deve essere adeguata in base ad un monitoraggio clinico (vedere paragrafo 5.2).

*- Sebbene siano state solo eccezionalmente riscontrate malattie immunitarie durante l'uso di valproato, è bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythematosus sistemico.

*- Poichè sono stati riportati dei casi eccezionali di pancreatite, pazienti con dolore addominale acuto devono venire immediatamente sottoposti a esame medico. In caso di pancreatite si deve interrompere la terapia con valproato.

*- Qualora si sospetti un ciclo dell’urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l’iperammoniemia poichè con valproato è possibile un peggioramento (vedere paragrafo 4.8 ). Quindi se compaiono sintomi quali apatia, sonnolenza, vomito, ipotensione ed aumento della frequenza delle crisi convulsive, devono essere determinati i livelli sierici di ammoniaca e di acido valproico; se necessario la dose del medicinale deve essere ridotta. Se si sospetta una interruzione enzimatica del ciclo dell’urea, si deve determinare il livello sierico di ammoniaca prima di iniziare la terapia con medicinali contenenti acido valproico.

*Ematologia: È opportuno monitorare la conta delle cellule ematiche, inclusa la conta delle piastrine, il tempo Prima dell’inizio della terapia i pazienti devono essere avvertiti del rischio di sanguinamento aumento del peso e i test di coagulazione prima di iniziare la terapia, prima di un intervento chirurgico o odontoiatrico ed in caso di ematomi spontanei o emorragie devono essere adottate le opportune misure per minimizzare tale rischio (vedere paragrafo 4.8). In caso di assunzione concomitante di antagonisti della vitamina K, si raccomanda uno stretto monitoraggio dei valori INR.

*Danni al midollo osseo: I pazienti con precedente danno midollare osseo devono essere rigorosamente tenuti sotto controlloNon si consiglia l’uso concomitante di acido valproico/sodio valproato e medicinali contenenti carbapenemi (vedere 4.5).

*Prima dell’inizio della terapia i pazienti devono essere avvertiti del rischio di aumento del peso e devono essere adottate le opportune misure per minimizzare tale rischio <u>Donne in età fertile (vedere paragrafo 4.86).</u>

*Non si consiglia l’uso concomitante di acido valproico/sodio valproato e medicinali contenenti carbapenemi (vedere paragrafo 4.5).*Donne in età fertile (vedere paragrafo4.6). Tutte le donne con epilessia e in età fertile devono essere informate in modo adeguato riguardo ai rischi associati alla gravidanza.

Effetti del valproato su altri farmaci:#:* - Neurolettici, anti-MAO e [[antidepressivi]] e benzodiazepine.

Il valproato può potenziare l'effetto di altri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti- MAO, gli [[antidepressivi]] e le benzodiazepine; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio.

::* - Fenobarbital

::* - Primidone

::* - Fenitoina

Inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone però la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l’acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico).

Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornanoai valori iniziali pre-valproato.

ai valori iniziali pre-valproato.Carbamazepina

carbamazepina. È quindi raccomandato un monitoraggio clinico soprattutto all’inizio del trattamento con l’associazione dei due farmaci, con un aggiustamento della posologia, se necessario. ::* Lamotrigina Depakin riduce il metabolismo della lamotrigina e ne aumenta l’emivita media di quasi 2 volte. Questa interazione può portare ad un aumento della tossicità della lamotrigina, in particolare gravi rash cutanei. Quindi si raccomanda un monitoraggio clinico e, quando necessario, è opportuno diminuire il dosaggio di lamotrigina. ::* - Etosuccimide

::* - Zidovudina

Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche di acido valproicodel valproato. Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici. D’altra parte l’associazione di felbamato e valproato diminuisce la clearance dell’acido valproico dal 22% al 50% e di conseguenza aumenta la concentrazione plasmatica di

acido valproicoIn caso di associazione di felbamato e valproato, si può osservare un aumento della concentrazione sierica di valproato. È necessario un monitoraggio dei tassi plasmatici del valproato.

In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), i livelli sierici liberi di acido valproico valproato possono aumentare. I medicinali contenenti acido valproico non devono essere somministrati in concomitanza con l’acido acetilsalicilico per trattare febbre e dolore, in modo particolare nei neonati e nei bambini.

I livelli sierici di acido valproico valproato possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina e fluoxetina. Ci sono però anche state segnalazioni di casi in cui la concentrazione sierica di acido valproico è stato abbassato a seguito di assunzione concomitante di fluoxetina. 

Per la rapida insorgenza e per la notevole diminuzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). La rifampicina può diminuire i livelli plasmatici di acido valproico portando all’interruzione dell’effetto terapeutico. Quindi può essere necessario, in caso di co-

La rifampicina può diminuire i livelli plasmatici del valproato portando all’interruzione dell’effetto terapeutico. Quindi può essere necessario, in caso di co-somministrazione con rifampicina, un aggiustamento del dosaggio del valproato.

La somministrazione concomitante di valproato e topiramato è stata associata all’insorgenza di encefalopatia e/o iperammoniemia. I pazienti trattati con questi due farmaci devono essere monitorati con particolare attenzione per segni e sintomi di   encefalopatia iperammoniemica.

Le donne con epilessia di qualsiasi tipo e in età fertile devono essere informate del rischio e dei benefici dell’uso di ricevere un parere specialistico prima che sia loro prescritto il valproato durante la gravidanza. A causa dei rischi potenziali per il feto, si devono valutare i benefici dell’utilizzo di valproato rispetto ai rischi. Quando si ritiene necessario il trattamento con valproato si devono mettere in atto precauzioni per minimizzare il potenziale rischio teratogeno (vedere di seguito “''In considerazione dei dati soprariportati”'').

'''Gravidanza'''

''<u>Rischio associato all'epilessia &nbsp;e agli antiepilettici:</u>''

È stato riportato un aumento del numero di bambini con malformazioni nel caso di terapie con più farmaci. Le malformazioni riscontrate più frequentemente sono cheiloschisi e malformazioni cardiovascolari. Molto raramente sono stati riportati ritardi nello sviluppo di bambini nati da madri epilettiche. Non è possibile distinguere quanto dipenda da fattori genetici, sociali, ambientali,

Molto raramente sono stati riportati ritardi nello sviluppo di bambini nati da madri epilettiche. Non è possibile distinguere quanto dipenda da fattori genetici, sociali, ambientali, dal fatto che la madre sia epilettica &nbsp;o dai trattamenti antiepilettici.

''<u>Rischio associato a crisi epilettiche'' Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e lo stato di male epilettico con ipossia nella madre sono associati ad un particolare rischio di morte per la madre e per il feto. '' Rischio associato al sodio valproato</u>''

Il valproato è l’antiepilettico Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e lo stato di scelta in pazienti male epilettico&nbsp;con alcuni tipi ipossia nella madre sono associati ad un particolare rischio di epilessia come quella generalizzata con o senza mioclono o fotosensibilitàmorte per la madre e per il feto. Per l’epilessia parziale il valproato

Nell'animale: nel topo, nel ratto e nel coniglio sono stati dimostrati effetti teratogeni. Nell'uomo: l’assunzione Il valproato è l’antiepilettico di valproato scelta in gravidanza, in particolare nei primi 3 mesi, può causare un aumento del rischio pazienti con alcuni tipi di malformazioni al nascituro. Rispetto al trattamento con altri farmaci antiepilettici, nei figli nati da madri con epilessia e trattate come quella generalizzata con o senza mioclono o fotosensibilità. Per l’epilessia&nbsp;parziale il valproato i dati disponibili suggeriscono un aumento nell’incidenza di malformazioni minori o maggiori che comprendono difetti del tubo neurale, difetti craniofacciali, malformazioni agli arti,dovrebbe essere usato solo in casi resistenti ad altri trattamenti.

malformazioni cardiovascolari e anomalie multiple Alcuni dati suggeriscono che coinvolgono diversi sistemi corporei (comprese ipospadia e dismorfia facciale). L’uso del valproato una politerapia antiepilettica comprendente DEPAKIN è associato con difetti del tubo neurale associata ad un rischio di teratogenicità maggiore rispetto a una monoterapia con incidenza dall’1% al 2%. I dati risultanti da una meta-analisi (che includeva studi coorte e registri) hanno mostrato un’incidenza di malformazioni congenite del 10,73% (95% CI: 8,16 – 13,29) nei bambini nati da donne epilettiche esposte al il solo valproato in monoterapia durante la gravidanza. I dati disponibili indicano una dose dipendenza di questo effetto.

Il ritardo dello sviluppo è frequentemente associato a malformazioni e/o fisionomie dismorfiche. E’ comunque difficile stabilire la relazione causale con possibili fattori confondenti come QI materno o paterno basso, altri fattori genetici, sociali, ambientali e scarso controllo delle crisi epilettiche materne durante la gravidanza. Sono stati segnalati disturbi dello spettro autistico in bambini esposti al valproato nell’utero. Sia la monoterapia con valproato che la politerapia con valproato sono associate a esiti anomali della gravidanza. Dati disponibili suggeriscono che la politerapia antiepilettica che

include valproato è associata a un rischio più alto di esito anomalo della gravidanza rispetto alla monoterapia con Sono stati segnalati disturbi dello spettro autistico in bambini esposti al valproatonell’utero.

La dose giornaliera deve Esiti anomali della gravidanza tendono ad essere data in diverse piccole associati con dosi durante tutta la giornata nelle donne giornaliere più alte e con elevate dosi per ogni somministrazione. È stato dimostrato che potrebbero restare incinte e certamente tra il giorno 20 e 40 dopo il concepimentovalori elevati di picco plasmatico ed elevate quantità per ciascuna somministrazione sono associate con difetti del tubo neurale. L’incidenza dei difetti del tubo neurale aumenta con l’incremento del dosaggio, specialmente al di sopra di 1000 mg/die.

Inoltre, le concentrazioni plasmatiche devono essere regolarmente monitorate, considerando la possibilità di fluttuazioni considerevoli che si possono verificare durante la gravidanza anche con un dosaggio costante. Esiti anomali della gravidanza tendono ad essere associati con dosi giornaliere più alte e con elevate dosi per ogni somministrazione. È stato dimostrato che valori elevati di picco plasmatico ed elevate quantità per ciascuna somministrazione sono associate con difetti del tubo neurale. L’incidenza dei difetti del tubo neurale aumenta con l’incremento del dosaggio, specialmente al di sopra di 1000 mg/die. L’integrazione dietetica con acido folico prima della gravidanza, può ridurre l’incidenza dei difetti del tubo neurale nei neonati di donne ad alto rischio. Le pazienti dovrebbero prendere in considerazione di assumere 5 mg di acido folico al giorno quando pianificano una gravidanza.

''In considerazione dei dati sopra riportatisoprariportati''

Questo medicinale non deve - Le donne in età fertile devono essere usato informate dei rischi e dei benefici derivanti dall’uso di DEPAKIN durante la gravidanza e in donne in età fertile, a meno che non sia chiaramente necessario (cioè in situazioni in cui altri trattamenti siano.

inefficaci - E’ necessario un parere specialistico e i medici sono vivamente incoraggiati a discutere gli aspetti relativi alla riproduzione con le loro pazienti prima di prescrivere DEPAKIN per la prima volta o non tollerati) e solo dopo con la paziente già trattata con DEPAKIN che sta pianificando una valutazione molto attentamente volta a stabilire segravidanza.

i benefici derivanti dal suo utilizzo superino i rischi di anomalie congenite al feto Questa valutazione deve essere fatta prima che Depakin sia prescritto per la prima volta, o quando - Se una donna in età fertile in trattamento con Depakin pianifichi pianifica una gravidanza. Le donne in età fertile devono usare un contraccettivo efficace durante il trattamento, la terapia con DEPAKIN deve essere rivalutata per qualsiasi indicazione.

::* Le donne in età fertile devono essere informate dei rischi - Il ricorso ad un supplemento di folato deve iniziare prima della gravidanza e dei benefici derivanti dall’uso a idonei dosaggi (5 mg/die) che possono minimizzare il rischio di DEPAKIN durante la gravidanza.::* Se una donna pianifica una gravidanza o è in stato malformazioni a livello di gravidanza, la terapia con DEPAKIN deve essere rivalutata per qualsiasi indicazionetubo neurale.::* La terapia con valproato non deve essere interrotta senza una rivalutazione del

 rischio/beneficio. Se dopo un’attenta valutazione dei rischi/benefici, si deve continuare il trattamento con DEPAKIN durante la gravidanza, si raccomanda di ricorrere alla monoterapia alla dose giornaliera minima efficace. È preferibile la somministrazione in diverse dosi durante la giornata. L’uso di una formulazione a rilascio prolungato può essere preferibile a ogni altra forma di trattamento. ::* Il ricorso ad un supplemento di folato deve iniziare prima della gravidanza e a idonei dosaggi (5 mg/die) che possono minimizzare il rischio di malformazioni a livello di tubo neurale.::* - Deve essere istituito un monitoraggio specialistico prenatale per rilevare l'eventuale presenza di anomalie nella chiusura del tubo neurale o di un’altra malformazione.

Sono stati riportati casi molto rari di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza. Questa sindrome emorragica è correlata a trombocitopenia, alla ipofibrinogenemia e/o alla diminuzione di altri fattori della coagulazione. Sono stati riportati anche casi di afibrinogenemia che possono essere fatali. Questi casi di ipofibrinogenemia sono probabilmente associati ad una diminuzione dei fattori della coagulazione.

Sono stati segnalati sintomi di astinenza nei neonati di madri trattate con acido valproico. Il trattamento con acido valproico durante la gravidanza non dovrebbe essere interrotto senza consultare il medico, così come qualsiasi interruzione brusca del trattamento o una riduzione del dosaggio incontrollato. Questo potrebbe portare a crisi epilettiche nella donna incinta, che potrebbero recare pregiudizio alla madre e / o al nascituro. Sono stati segnalati casi di ipoglicemia nei neonati le cui madri hanno preso valproato durante il terzo trimestre di gravidanza.  Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo nei neonati le cui madri hanno preso valproato durante la gravidanza.  '''Allattamento'''

Molto comune: ≥ 1/10 Comune: ≥ 1/100, &lt; 1/10 Non comune: ≥ 1/1000, &lt; 1/100   Raro: ≥ 1/10000, &lt; 1/1000 Molto raro: &lt; 1/10000  ::* '''Patologie congenite, familiari e genetiche '''(vedere paragrafo 4.6) - Rischio teratogeno (vedere paragrafo 4.6) '''- Patologie epatobiliari''' Comune: può verificarsi disfunzione epatica grave (talvolta fatale), è dose-indipendente,. Nei bambini, in particolare in terapia di combinazione con altri antiepilettici, il rischio rari casi di danno epatico è notevolmente aumentata (vedere paragrafo 4.4). '''Patologie gastrointestinali''' Molto comune: nausea. Comune: dolori alla parte superiore dell’addome, diarrea si verificano frequentemente in alcuni pazienti all'inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento. Non comuni: ipersalivazione, pancreatite, talvolta letale (vedere paragrafo 4.4 ). '''Patologie endocrine''' Non comune: sindrome da Inappropriata Secrezione di ADH (SIADH). Raro: ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.6). '''Disturbi del metabolismo e della nutrizione''' Comune: iponatriemia, aumento dose-dipendente o perdita di peso, aumento dell'appetito e perdita di appetito. In uno studio clinico con 75 bambini, una ridotta attività biotinidasi è stato osservato durante il trattamento con medicinali contenenti acido valproico. Ci sono state anche segnalazioni di carenza di biotina. Raro: iperammoniemia. Può presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalità epatica e ciò non deve essere causa di interruzione del trattamento. Tuttavia in corso di monoterapia o di politerapia (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si può avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi. La sindrome encefalopatica iperammoniemica indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed è caratterizzata da perdita della coscienza, stupore, debolezza muscolare (ipotensione muscolare), disturbi motori (discinesia choreoid), gravi mutamenti generalizzati nel EEG e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi epilettici. Può comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall’inizio della terapia e regredisce con la sospensione del valproato. L’encefalopatia non è dose-correlata, e i cambiamenti dell’EEG sono caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche. '''- Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)''' Raro: sindrome mielodisplastica. '''- Patologie del sistema nervoso''' Molto comune: tremore. Comune: parestesie dose-dipendente, disturbi extrapiramidali (incapacità di stare fermi, rigidità, tremori, movimenti lenti, movimenti involontari, contrazioni muscolari), stupore, sonnolenza, tremore posturale, convulsioni, memoria insufficiente, mal di testa, nistagmo, capogiri pochi minuti dopo somministrazione endovenosa, che scompaiono spontaneamente entro pochi minuti. Non comuni: spasticità, atassia, in particolare all'inizio del trattamento, coma, encefalopatia, letargia, parkinsonismo reversibile. Raro: demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile, disturbi cognitivi, stati confusionali. Stato stuporoso e letargia, che qualche volta hanno portato a coma   transitorio (encefalopatia); erano casi isolati o associati ad un aumento dell'incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l'interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati principalmente durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato. E’ stata segnalata sedazione. '''- Disturbi psichiatrici''' Comune: stato confusionale, aggressività*, agitazione*, disturbi dell’attenzione*. Non comune: irritabilità, iperattività e confusione, in particolare all'inizio del trattamento (occasionalmente aggressività, disturbi comportamentali). Raro: comportamento anomalo*, iperattività psicomotoria*, disturbi nell’apprendimento*. Sono state osservate allucinazioni. <nowiki>*</nowiki> Questi effetti indesiderati sono stati osservati principalmente nei bambini '''- Patologie del sistema emolinfopoietico''' Comune: anemia, trombocitopenia, Non comune: neutropenia, leucopenia o pancitopenia, ipoplasia dei globuli rossi. Edema periferico, sanguinamento Raro: insufficienza midollare inclusa aplasia midollare pura a carico dei globuli rossi. Agranulocitosi, , anemia macrocitica, macrocitosi. '''- Esami diagnostici''' Comune: aumento di peso. Poichè l’aumento di peso costituisce un fattore di rischio per la sindrome dell’ovaio policistico deve venire attentamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Raro: diminuzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), carenza del fattore VIII (fattore von Willebrand) test della coagulazione anomali (come prolungamento del tempo di protrombina), prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato, prolungamento del tempo di trombina, INR prolungato) (vedere anche paragrafi 4.4 4.6). Sono stati riportati casi isolati di riduzione del fibrinogeno, '''Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo''' Comune: ipersensibilità''', '''alopecia transitoria e (o) dose-correlata. Non comune: angioedema, eruzione cutanea. Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Sindrome da Rush da Farmaci con Eosinofilia e Sintomi Sistemici - Patologie gastrointestinali (DRESSnausea, dolori alla parte superiore dell’addome, diarrea)si verificano frequentemente in alcuni pazienti all'inizio del trattamento, reazioni allergichema generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento.

Elevati livelli - Disturbi del metabolismo e della nutrizione: casi molto rari di testosteroneiponatriemia. Sono stati segnalati casi di frequenza dell’ovaio policistico in pazienti che hanno avuto un significativo aumento Sindrome da Inappropriata Secrezione di pesoADH (SIADH).

Comune- Patologie del sistema nervoso: dismenorreastati confusionali; pochi casi di stato stuporoso e letargia,che qualche volta hanno portato a coma transitorio (encefalopatia); erano casi isolati o associati ad un aumento dell'incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l'interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati principalmente durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato. Rarissimi casi di demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile sono stati riportati. È stato segnalato parkinsonismo isolato reversibile. Sono stati segnalati casi di atassia con frequenza non comune (>1/1.000 e < 1/100). Spesso sono stati riportati effetti indesiderati transitori e/o dose-dipendenti: fine tremore posturale e sonnolenza. Può frequentemente presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalità epatica e ciò non deve essere causa di interruzione del trattamento. Tuttavia in corso di monoterapia o di politerapia (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si può avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi. La sindrome encefalopatica iperammoniemica indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed è caratterizzata da perdita della coscienza, e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi epilettici. Può comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall’inizio della terapia e regredisce con la sospensione del valproato. L’encefalopatia non è dose‑correlata, e i cambiamenti dell’EEG sono caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche.

Non comune: amenorrea. Raro: infertilità maschileIrritabilità (occasionalmente aggressività, iperattività e disturbi comportamentali).

'''- Patologie vascolari'''del sistema emolinfopoietico: comparsa frequente di trombocitopenia, rari casi di anemia, leucopenia o pancitopenia, ipoplasia dei globuli rossi. Insufficienza midollare inclusa aplasia midollare pura a carico dei globuli rossi. Agranulocitosi.

Comune: emorragia Sono stati riportati casi isolati di riduzione del fibrinogeno e di allungamento del tempo di sanguinamento, generalmente senza segni clinici associati e in particolare con alte dosi (il valproato ha un effetto inibitore sulla seconda fase dell'aggregazione piastrinica) (vedere paragrafi 4.4 e anche 4.6) Non comune: vasculiti.

'''- Patologie dell’orecchio della cute e del labirinto'''tessuto sottocutaneo: rash exantematoso. Molto raramente necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme. È stata spesso riportata alopecia transitoria e (o) dose-correlata.

Comune- Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: sordità, tinnitoamenorrea e dismenorrea .

'''- Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche'''vascolari: è stata riportata la comparsa di vasculiti.

Non comune- Patologie dell’orecchio e del labirinto: versamento pleuricoraramente è stata riportata sordità, sia reversibile che irreversibile.

'''- Patologie renali e urinarie''': ci sono state segnalazioni isolate di sindrome di Fanconi reversibile, il meccanismo di azione non è ancora chiaro. Sono stati segnalati casi molto rari di enuresi.

Raro- Disturbi del sistema immunitario: enuresiangioedema, sindrome di Fanconi reversibileda Rush da Farmaci con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (DRESS), il meccanismo di azione non è ancora chiaroreazioni allergiche.

 * '''Disturbi del sistema immunitario''': Raro: Lupus eritematoso '''Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo''' Ci sono state segnalazioni Aumento di diminuzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture nei pazienti in terapia a lungo termine con Depakinpeso. Il meccanismo con cui Depakin influenza il metabolismo delle ossa rimane poco chiaroPoiché l’aumento di peso costituisce un fattore di rischio per la sindrome dell’ovaio policistico deve venire attentamente monitorato (vedere 4.4).

Ai livelli sierici terapeutici (50–100 µg/ml), l'acido valproico ha una tossicità relativamente bassa. Molto raramente, intossicazione acuta da acido valproico a livelli sierici superiori a 100 µg/ml si è verificato negli adulti e nei bambini. I segni di massivo sovradosaggio acuto generalmente comprendono coma con ipotonia muscolare, iporeflessia, miosi, compromissione della funzione respiratoria, acidosi metabolica, casi isolati di ipotensione, disturbi cardiovascolari e ipernatremia. In entrambi, adulti e bambini, alti livelli sierici causano anomali disturbi neurologici, come ad esempio una maggiore tendenza a crisi epilettiche e cambiamenti comportamentali. In seguito a sovradosaggio massivo si sono verificati dei decessi, tuttavia la prognosi delle intossicazioni è generalmente favorevole. I sintomi comunque possono essere variabili e attacchi epilettici sono stati riportati in presenza di livelli plasmatici molto elevati. Sono stati segnalati casi di ipertensione intracranica collegata a edema cerebrale.

Nessun antidoto specifico è noto. La gestione clinica del sovradosaggio deve quindi essere limitato a misure di carattere generale volte a eliminazione delle tossine e al supporto delle funzioni vitali. Le misure da intraprendere a livello ospedaliero devono essere sintomatiche: lavanda gastrica, che può essere utile fino a 10-12 ore dopo l'ingestione; monitoraggio cardiaco e respiratorio. Il naloxone è stato utilizzato con successo in pochi casi isolati. In caso di massivo sovradosaggio, sono state utilizzate con successo l’emodialisi e l’emoperfusione.

'''DATA DI REVISIONE DEL TESTO:''' Gennaio 2013Luglio 2010