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==2 COMPOSIZIONE==
Un flaconcino contiene 25 mg di [[bendamustina ]] cloridrato.
Un flaconcino contiene 100 mg di [[bendamustina ]] cloridrato.
1 ml di concentrato contiene 2,5 mg di [[bendamustina ]] cloridrato quando ricostituito come indicato al paragrafo 6.6.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il foglio illustrativo.
==4.1 INDICAZIONI==
Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica (stadio Binet B o C) in quei pazienti per i quali non è appropriata una chemioterapia contenente [[fludarabina]].
Linfoma non-Hodgkin indolente come monoterapia in pazienti che hanno avuto una progressione di malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento con [[rituximab ]] o con un regime terapeutico contenente [[rituximab]].
Trattamento di prima linea del mieloma multiplo (stadio Durie – Salmon II con progressione o stadio III) in associazione con [[prednisone ]] in pazienti oltre i 65 anni di età che non sono eleggibili a trapianto autologo di cellule staminali e che presentano neuropatia clinica al momento della diagnosi che precluda l’uso di un trattamento contenente talidomide o bortezomib.
==4.2 POSOLOGIA==
Monoterapia per leucemia linfatica cronica.
100 mg/m² di superficie corporea di [[bendamustina ]] cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 4 settimane.
Monoterapia per Linfoma non-Hodgkin indolente refrattario al [[rituximab]].
120 mg/ m² di superficie corporea di [[bendamustina ]] cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 3 settimane.
Mieloma multiplo
120 – 150 mg/m² di superficie corporea di [[bendamustina ]] cloridrato nei giorni 1 e 2 e 60 mg/m² per superficie corporea di [[prednisone ]] i.v o per os nei giorni da 1 a 4; ogni 4 settimane.
Il trattamento deve essere interrotto o ritardato se i valori dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente a < < 3.000/mcl o < 75.000/mcl. Il trattamento può essere continuato dopo che i valori dei leucociti sono aumentati a >>4.000/mcl e quelli delle piastrine a >100.000/ mcl.
Il valore minimo (nadir) di leucociti e piastrine è raggiunto dopo 14-20 giorni, con rigenerazione dopo 3-5 settimane. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della conta ematica durante gli intervalli liberi dalla terapia (vedere paragrafo 4.4).
==4.3 CONTROINDICAZIONI==
Ipersensibilità al [[:categoria:principi attivi|principio attivo ]] o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
Durante l’allattamento al seno.
Interventi di chirurgia maggiore entro 30 giorni dall’inizio del trattamento.
Infezioni, soprattutto quando comportano [[leucopenia]].
Vaccinazione contro la [[febbre ]] gialla.
==4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI==
Mielosoppressione
I pazienti trattati con [[bendamustina ]] cloridrato possono manifestare mielosoppressione.
In caso di mielosoppressione dovuta al trattamento, leucociti, piastrine, emoglobina e neutrofili devono essere controllati almeno settimanalmente. Prima di iniziare il ciclo di terapia, sono raccomandati i seguenti parametri: valori di leucociti e/o di piastrine rispettivamente >4.000/ mcl o >100.000 mcl.
Infezioni
Sono state segnalate infezioni, incluse polmoniti e sepsi. In rari casi l’infezione si è associata ad ospedalizzazione, shock settico e morte. Pazienti con [[neutropenia ]] e/o linfopenia dopo trattamento con [[bendamustina ]] cloridrato sono più suscettibili alle infezioni. I pazienti con mielosoppressione dopo trattamento con [[bendamustina ]] cloridrato devono essere avvisati di contattare un medico in caso abbiano sintomi o segni di infezione, inclusi [[febbre ]] o sintomi respiratori.
Reazioni cutanee
È stato riportato un certo numero di reazioni cutanee. Questi eventi hanno incluso rash, reazioni tossiche cutanee ed esantema bolloso. Alcuni eventi si sono manifestati quando [[bendamustina ]] cloridrato è stata somministrata in associazione con altri agenti anticancerogeni, e per questo motivo è incerta la precisa correlazione. Quando insorgono reazioni cutanee, queste possono progredire e aumentare di gravità con ulteriori trattamenti. Se le reazioni cutanee peggiorano, la somministrazione di Levact va interrotta o sospesa. Per reazioni cutanee gravi dove si sospetta una relazione con [[bendamustina ]] cloridrato, il trattamento deve essere sospeso.
Pazienti con disturbi cardiaci
Durante il trattamento con [[Bendamustina ]] cloridrato, deve essere strettamente monitorata la concentrazione di potassio nel sangue, devono essere somministrati supplementi di potassio in presenza di valori di K+ < 3,5 mEq/l (o < 3,5 mmol/l), e vanno eseguite registrazioni ECG.
[[Nausea]], [[vomito]]
Può essere somministrato un antiemetico per il trattamento sintomatico di [[nausea ]] e [[vomito]].
Sindrome da lisi tumorale
Misure preventive includono un adeguato stato volemico, lo stretto monitoraggio degli esami ematochimici, in particolare potassiemia ed uricemia.
L’uso di [[allopurinolo ]] durante le prime due settimane di trattamento con Levact può essere preso in considerazione, ma non è obbligatorio. Tuttavia, quando [[bendamustina ]] e [[allopurinolo ]] sono stati somministrati in concomitanza, sono stati segnalati sporadici casi di sindrome di Stevens – Johnson e di Necrolisi Epidermica Tossica.
[[Anafilassi]]
Negli studi clinici si sono verificate comunemente reazioni infusionali alla [[bendamustina ]] cloridrato. I sintomi sono generalmente lievi e includono [[febbre]], brividi, [[prurito ]] e rash. Severe reazioni anafilattiche e anafilattoidi si sono verificate in rari casi. I pazienti devono essere interrogati in merito a sintomi indicativi di reazioni infusionali dopo il primo ciclo di terapia. Si devono prendere in considerazione misure per prevenire reazioni severe, inclusi gli [[antistaminici]], gli antipiretici e i [[corticosteroidi ]] nei cicli successivi nei pazienti che hanno in precedenza manifestato reazioni infusionali.
Pazienti che hanno manifestato reazioni di tipo allergico di grado 3 o maggiore, tipicamente non sono stati ritrattati.
Contraccezione
[[Bendamustina ]] cloridrato è teratogena e mutagena.
Durante il trattamento le donne non dovrebbero iniziare una [[gravidanza]]. I pazienti maschi non devono concepire un figlio durante e nei 6 mesi successivi al trattamento. Devono essere informati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento con [[bendamustina ]] cloridrato, a causa di possibile infertilità irreversibile.
Stravaso infusionale
Una iniezione extravasale deve essere interrotta immediatamente. L’ago deve essere rimosso dopo una breve aspirazione. Dopo ciò, l’area tissutale coinvolta dallo stravaso deve essere raffreddata e il braccio sollevato. Trattamenti supplementari, come l’uso di [[corticosteroidi]], non sono di chiaro beneficio.
==4.5 INTERAZIONI==
Quando Levact è somministrato in associazione con agenti mielosoppressivi, l’effetto sul midollo osseo di Levact e/o dei co-medicamenti può venire potenziato. Qualunque trattamento che riduca lo stato funzionale del paziente o che peggiori la funzione midollare può aumentare la tossicità di Levact.
La associazione di Levact con [[ciclosporina ]] o [[tacrolimus ]] può produrre una eccessiva immunosoppressione, con rischio di linfoproliferazione.
I citostatici possono ridurre la formazione di anticorpi dopo vaccinazione con virus vivo, ed aumentare il rischio di infezioni ad esito fatale. Il rischio è aumentato nei soggetti che sono già immunodepressi a causa della loro malattia di base.
Il metabolismo di [[bendamustina ]] coinvolge il citocromo P450(CYP) isoenzima [[CYP1A2|1A2 ]] (vedere paragrafo 5.2). Pertanto esiste la possibilità di interazione con gli inibitori CYP 1A2[[CYP1A2]], quali [[fluvoxamina]], [[ciprofloxacina]], [[aciclovir]], [[cimetidina]].
==4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO==
[[Gravidanza]]
I dati sull’uso di Levact nelle donne gravide sono insufficienti. In studi non clinici, [[bendamustina ]] cloridrato è risultata embrio- e feto-letale, teratogenica e genotossica (vedere paragrafo 5.3). Durante la [[gravidanza ]] Levact non deve essere usato, se non strettamente necessario. La madre deve essere informata sui rischi per il feto. Se il trattamento con Levact è assolutamente necessario durante la [[gravidanza ]] o se la [[gravidanza ]] si verifica durante il trattamento, la paziente deve essere informata sui rischi per il nascituro, e deve essere monitorata attentamente. Si deve considerare la possibilità di una consulenza genetica.
Donne potenzialmente fertili/ contraccezione.
Allattamento
Non è noto se [[bendamustina ]] sia escreta nel latte materno, perciò Levact è controindicato durante il periodo di allattamento (vedere paragrafo 4.3). L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Levact.
== 4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI ==
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare e sull’uso dei macchinari. Tuttavia, sono state segnalate [[atassia]], neuropatia periferica e sonnolenza durante il trattamento con Levact (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere avvisati che, nel caso in cui manifestino tali sintomi, devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare ed utilizzare macchinari.
==4.8 EFFETTI INDESIDERATI==
Le più comuni reazioni avverse con [[bendamustina ]] cloridrato sono reazioni avverse ematologiche ([[leucopenia]], piastrinopenia), tossicità dermatologica (reazioni allergiche), sintomi costituzionali ([[febbre]]), sintomi gastrointestinali ([[nausea]], [[vomito]]).
La tabella seguente riflette i dati ottenuti negli studi clinici con [[bendamustina ]] cloridrato.
| '''Patologie del sistema emolinfopoietico'''
| Leucopenia NOS*, piastrinopenia
| [[Emorragia]], [[anemia]], [[neutropenia]]
|
|
| '''Patologie del sistema nervoso'''
|
| [[Insonnia]]
|
| Sonnolenza, afonia
| Disgeusia, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, sindrome [[anticolinergici|anticolinergica]], patologie neurologiche, [[atassia]], encefalite
|
|-
| '''Patologie cardiache'''
|
| Disfunzione cardiaca, come palpitazioni, [[angina ]] pectoris, [[aritmia]]
| Versamento pericardico
|
| [[Tachicardia]], infarto del miocardio, [[insufficienza cardiaca]]
|
|-
| '''Patologie vascolari'''
|
| [[Ipotensione]], [[ipertensione]]
|
| Insufficienza circolatoria acuta
|-
| '''Patologie gastrointestinali'''
| [[Nausea]], [[vomito]]| [[Diarrea]], [[stitichezza|stipsi]], [[stomatiti|stomatite]]
|
|
| Esofagite emorragica, [[emorragia ]] gastrointestinale
|
|-
| '''Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo'''
|
| [[Alopecia]], patologie della cute NOS*
|
| Eritema, [[dermatite|dermatiti]], [[prurito]], rash maculopapulare, [[iperidrosi]]
|
|
| '''Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella'''
|
| [[Amenorrea]]
|
|
|}
<nowiki>*</nowiki>NOS = non altrimenti specificato
Sono stati osservati alcuni casi di sindrome di Stevens-Johnson e di Necrolisi Epidermica Tossica in pazienti che hanno usato [[bendamustina ]] in associazione con [[allopurinolo]], o con [[allopurinolo ]] e [[rituximab]].
Il rapporto CD4/CD8 può essere ridotto. È stata osservata una riduzione della conta dei linfociti. Nei pazienti immuno-soppressi potrebbe aumentare il rischio di infezione (es. [[herpes zoster]]).
Ci sono stati casi isolati di necrosi in seguito a somministrazione accidentale extra – vascolare, necrosi epidermica tossica, sindrome da lisi tumorale, e [[anafilassi]].
Ci sono segnalazioni di tumori secondari, inclusi sindrome mielodisplastica, malattie mieloproliferative, leucemia mieloide acuta e carcinoma bronchiale. Non è stata accertata la correlazione con la terapia con Levact.
Contromisure
Non esiste un [[antidoti|antidoto ]] specifico. Come contromisure efficaci nel controllo degli effetti collaterali ematologici, possono essere effettuati il trapianto di midollo osseo e trasfusioni (piastrine, eritrociti concentrati), oppure possono essere somministrati fattori di crescita ematologici.
[[Bendamustina ]] cloridrato e i suoi metaboliti sono dializzabili in misura ridotta.
