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{{Avvertenze bugiardino}}
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|title= Methotrexate (Compresse, Fiale)- Metotrexato
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|description= Indicazioni: Metotrexato è indicato per il trattamento della leucemia acuta, dell'Artrite reumatoide, dell'Artrite psoriasica, della psoriasi
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==1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE==
METHOTREXATE 2,5 mg compresse
METHOTREXATE 5 mg polvere per soluzione iniettabile
METHOTREXATE 7,5 mg/ml soluzione iniettabile
METHOTREXATE 10 mg/1,33 ml soluzione iniettabile
METHOTREXATE 15 mg/2 ml soluzione iniettabile
METHOTREXATE 20 mg/2,66 ml soluzione iniettabile.
==2 COMPOSIZIONE==
'''[[Metotrexato]] 2,5 mg compresse:'''
Ogni compressa contiene:
[[:categoria:principi attivi|Principio attivo]]: [[Metotrexato]] sale sodico 2,742 mg equivalente a [[metotrexato]] 2,5 mg.
'''[[Metotrexato]] 5 mg polvere per soluzione iniettabile :'''
Un flacone di polvere liofilizzata contiene:
[[:categoria:principi attivi|Principio attivo]]: [[Metotrexato]] sale sodico 5,484 mg equivalente a [[metotrexato]] 5 mg.
'''[[Metotrexato]] 7,5 mg/ml soluzione iniettabile:'''
Una siringa preriempita monouso da 1 ml contiene:
[[:categoria:principi attivi|Principio attivo]]: [[Metotrexato]] sale sodico 8,226 mg equivalente a [[metotrexato]] 7,5 mg.
'''[[Metotrexato]] 10 mg/1,33ml soluzione iniettabile:'''
Una siringa preriempita monouso da 1,33 ml contiene:
[[:categoria:principi attivi|Principio attivo]]: [[Metotrexato]] sale sodico 10,968 mg equivalente a [[metotrexato]] 10 mg.
'''[[Metotrexato]] 15 mg/2ml soluzione iniettabile:'''
Una siringa preriempita monouso da 2 ml contiene:
[[:categoria:principi attivi|Principio attivo]]: [[Metotrexato]] sale sodico 16,452 mg equivalente a [[metotrexato]] 15 mg.
'''[[Metotrexato]] 20 mg/2,66ml soluzione iniettabile:'''
Una siringa preriempita monouso da 2,66 ml contiene:
[[:categoria:principi attivi|Principio attivo]]: [[Metotrexato]] sale sodico 21,936 mg equivalente a [[metotrexato]] 20 mg.
'''Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il foglio illustrativo.'''
==3 FORMA FARMACEUTICA==
* Compresse per uso orale
* Polvere liofilizzata per uso parenterale
* Soluzione iniettabile in siringa preriempita monouso.
==4.1 INDICAZIONI==
''Indicazioni oncologiche''
[[Metotrexato]] è indicato per il trattamento della leucemia acuta.
Ricerche cliniche hanno dimostrato che esso risulta considerevolmente più efficace nella leucemia dell'infanzia che in quella degli adulti. In alcuni casi di leucemia acuta ha prodotto un miglioramento clinico ed ha prolungato il tempo di sopravvivenza per un periodo variabile da alcune settimane a 2 anni. Il quadro ematologico, ricavato dall’esame del sangue e dagli strisci del midollo osseo dopo somministrazione di [[Metotrexato]], può divenire quasi indistinguibile da quello normale per periodi variabili di tempo. I migliori effetti sono stati osservati nelle leucemie acute caratterizzate dalla presenza di forme altamente immature nel midollo osseo e nel sangue. Sono stati resi noti risultati favorevoli ottenuti con [[Metotrexato]] nel coriocarcinoma della donna. Il dosaggio impiegato è stato considerevolmente più elevato nei confronti di quello usato abitualmente. Il trattamento è consistito in un ciclo di 5 giorni di terapia ad un dosaggio giornaliero di 10 - 30 mg somministrati per via intramuscolare ed orale. Cicli ripetuti possono essere attuati secondo le esigenze del caso. L'intervallo abituale tra i cicli può variare da 7 a 12 giorni e la somministrazione del farmaco deve essere sospesa finché i segni eventuali di tossicità provocati dal ciclo precedente non siano scomparsi.
''[[Artrite reumatoide]]''
[[Metotrexato]] 2,5 mg compresse, [[Metotrexato]] 5 mg polvere liofilizzata e [[Metotrexato]] soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati, inoltre, nel trattamento dell'[[artrite reumatoide]] nell'adulto. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o di intolleranza alla terapia di prima linea.
''Artrite [[psoriasi]]ca''
[[Metotrexato]] 2,5 mg compresse, [[Metotrexato]] 5 mg polvere liofilizzata e [[Metotrexato]] soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati anche nel trattamento dell’artrite [[psoriasi]]ca dell’adulto. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o intolleranza alla terapia di prima linea.
La somministrazione di [[Metotrexato]] per via parenterale è indicata in caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale, avendo presente le cause reversibili di tossicità intestinale ed il corretto utilizzo di eventuali terapie con folati.
''[[Artrite reumatoide]] giovanile poliarticolare''
[[Metotrexato]] è indicato per il trattamento dell’[[artrite reumatoide]] giovanile poliarticolare attiva nei bambini. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o intolleranza alla terapia di prima linea (inclusi i [[FANS]]).
''[[Psoriasi]]''
[[Metotrexato]] 2,5 mg compresse, [[Metotrexato]] 5 mg polvere liofilizzata e [[Metotrexato]] soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati nel controllo dei sintomi della [[psoriasi]] grave, recidivante e disabilitante che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia. E’ importante assicurarsi che una riacutizzazione della [[psoriasi]] non sia dovuta ad una patologia immunitaria concomitante.
La somministrazione di [[Metotrexato]] per via parenterale è indicata in caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale, avendo presente le cause reversibili di tossicità intestinale ed il corretto utilizzo di eventuali terapie con folati.
==4.2 POSOLOGIA==
''Indicazioni oncologiche''
All'inizio del trattamento i pazienti dovrebbero essere ricoverati in ospedali o cliniche con adeguate attrezzature di laboratorio. Le alte dosi di [[Metotrexato]] devono essere impiegate soltanto da medici qualificati ed in ambiente ospedaliero (preferibilmente in reparti oncologici). Il conteggio dei globuli bianchi dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte la settimana. Un esame emocromocitometrico completo deve essere eseguito una volta la settimana. La biopsia del midollo osseo dovrebbe essere eseguita ogni settimana oppure ogni mese. Il tempo di [[emorragia]], il tempo di coagulazione, la determinazione dei gruppi sanguigni devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico.
I pazienti che mostrano un ritardo nella fase di eliminazione precoce del [[metotrexato]] hanno più probabilità di sviluppare un’insufficienza renale oligurica irreversibile. In aggiunta ad un’appropriata terapia con calcio folinato, questi pazienti richiedono una continua idratazione ed alcalinizzazione delle urine e un monitoraggio stretto dello stato dei liquidi e degli elettroliti, fino a che i livelli sierici di [[metotrexato]] non siano scesi sotto le 0,05 micromoli/l e l’insufficienza renale non si sia risolta. Se necessario, in questi pazienti può essere utile un’emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso.
È preferibile somministrare [[Metotrexato]] per via orale, in quanto il farmaco viene rapidamente e quasi completamente assorbito; tuttavia è anche disponibile la forma parenterale che può essere somministrata per via intramuscolare, endovenosa, intraarteriosa, intratumorale o intratecale.
La dose per i neonati varia da 1,25 mg a 2,5 mg; quella per i bambini da 2,5 mg a 5 mg; quella per gli adulti da 5 mg a 10 mg, somministrati da 3 a 6 volte la settimana, in rapporto alla tolleranza individuale ed alla gravità della malattia. Si consiglia inoltre di consultare la più recente letteratura. Il tempo necessario per ottenere un risultato evidente può variare considerevolmente: molti pazienti rispondono soddisfacentemente entro 2-3 settimane; altri possono non presentare alcun risultato fino al secondo mese di terapia. È consigliabile, se le condizioni generali del soggetto lo permettono, continuare questa terapia per 6-8 settimane prima di considerarla inefficace per quel dato paziente.
''[[Artrite reumatoide]] e artrite [[psoriasi]]ca''
Durante il trattamento dell'[[artrite reumatoide]] e dell’artrite [[psoriasi]]ca, si raccomanda il monitoraggio dei seguenti parametri: esame ematologico su base almeno mensile, livelli degli enzimi epatici e funzione renale ogni 1-2 mesi. Un monitoraggio più frequente è normalmente indicato durante la terapia antineoplastica. Si raccomanda un monitoraggio più frequente all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di [[Metotrexato]] nel sangue (per es. disidratazione).
La dose orale raccomandata nel trattamento dell'[[artrite reumatoide]] e dell’artrite [[psoriasi]]ca è di 7,5 mg a settimana o un dosaggio refratto di 2,5 mg ogni 12 ore per un totale di 3 dosi, somministrate come un ciclo una volta a settimana. La dose cumulativa settimanale non deve eccedere comunque i 20 mg.
* Questo medicinale deve essere assunto una volta a settimana;
* Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione.
Per il trattamento parenterale dell’[[artrite reumatoide]] e dell’artrite [[psoriasi]]ca viene considerato standard un dosaggio di attacco di 5-15 mg di [[Metotrexato]] i.m. alla settimana. La dose può essere incrementata di 5 mg a settimana fino a raggiungere un massimo di 20 mg a settimana.
Una volta ottenuta una risposta lo schema di dosaggio utilizzato deve essere gradualmente ridotto fino alla dose più bassa efficace. Una risposta al trattamento dell’[[artrite reumatoide]] e dell’artrite [[psoriasi]]ca può essere attesa dopo 3-6 settimane. Se la terapia viene interrotta, i sintomi possono ricomparire. Il trattamento dell’[[artrite reumatoide]] e dell’artrite [[psoriasi]]ca è un trattamento continuativo.
''Artrite giovanile poliarticolare''
* Questo medicinale deve essere assunto una volta a settimana;
* Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione.
La dose iniziale raccomandata è 10 mg/m2 somministrata una volta alla settimana. Le dosi di [[metotrexato]] riportate negli studi clinici pubblicati in pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare variavano da 4 a 17 mg/m2 o da 0,1 a 1,1 mg/kg/settimana. La durata variava da 1 mese a 7.3 anni. Nella maggioranza di questi studi, il [[metotrexato]] era somministrato per via orale; tuttavia in alcuni casi, è stato somministrato per via intramuscolare.
''[[Psoriasi]]''
Il trattamento settimanale viene effettuato con le compresse di [[Metotrexato]] da un 2,5 mg .
* Questo medicinale deve essere assunto una volta a settimana;
* Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione.
In caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale il trattamento può essere proseguito con un flacone da 5 mg o con le siringhe preriempite.
Schema raccomandato per l’inizio del trattamento:
# Dose singola di 10-25 mg di [[Metotrexato]] una volta a settimana.
# Suddivisione della dose singola in tre dosi somministrate ad intervalli di 12 ore, ogni settimana.
Per il trattamento parenterale della [[psoriasi]] volgare vengono di solito somministrati 10-25 mg una volta a settimana. Un test iniziale con una dose di 5-10 mg può essere effettuato prima di iniziare lo schema di trattamento. La dose viene gradualmente aumentata fino al raggiungimento di una risposta ottimale alla terapia; normalmente non bisognerebbe eccedere la dose settimanale di 30 mg di [[Metotrexato]]. Dopo il raggiungimento dei risultati desiderati, la dose può essere ridotta gradualmente fino alla dose di mantenimento più bassa possibile con prolungati intervalli liberi da trattamento con [[Metotrexato]]. L’uso del [[Metotrexato]] può consentire di ripristinare la terapia convenzionale topica, che dovrebbe essere incoraggiata.
''Aggiunta di folati''
In pazienti con [[artrite reumatoide]], compresa l’[[artrite reumatoide]] giovanile, artrite [[psoriasi]]ca o [[psoriasi]], l’[[acido folico]] o folinico può ridurre la tossicità del [[metotrexato]] come i sintomi gastrointestinali, la [[stomatiti|stomatite]], l’[[alopecia]], e l’ innalzamento degli enzimi epatici. Vedere anche paragrafo 4.5.
Prima di assumere un integratore di folati, è consigliabile controllare i livelli di B12, in particolare negli adulti di età superiore di età maggiore ai 50 anni, poiché la somministrazione di folati può mascherare i sintomi della carenza di [[vitamina B12]].
==4.3 CONTROINDICAZIONI==
Ipersensibilità al [[:categoria:principi attivi|principio attivo]] o ad uno qualsiasi degli eccipienti .
[[Metotrexato]] è controindicato durante la [[gravidanza]]. Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicità e aborto se somministrato a donne in [[gravidanza]]. Il [[metotrexato]] è controindicato in pazienti in [[gravidanza]] con [[psoriasi]] o [[artrite reumatoide]] e nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superino il rischio per il feto.
Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia con [[Metotrexato]] fino a quando non è stato escluso uno stato di [[gravidanza]]; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con [[Metotrexato]] si instaurasse una [[gravidanza]]. Se uno dei due partner è in trattamento con [[Metotrexato]], la [[gravidanza]] deve essere evitata. L’intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con [[Metotrexato]] di uno dei due partner e l’instaurarsi di una [[gravidanza]] non è stato ancora stabilito con chiarezza (vedere 4.4). Le raccomandazioni circa gli intervalli di tempo, desunte dalla letteratura pubblicata, variano da 3 mesi ad un anno.Il [[metotrexato]] viene ritrovato nel latte umano materno. [[Metotrexato]] è controindicato nelle donne che allattano a causa della sua potenzialità nel produrre reazioni avverse gravi nel lattante.
Il più alto rapporto tra le concentrazioni di [[Metotrexato]] nel latte materno e nel plasma è stato 0,08:1.
Le formulazioni di [[Metotrexato]] ed i diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di [[Metotrexato]].
[[Metotrexato]] non deve essere utilizzato nel trattamento dell'[[artrite reumatoide]], dell’artrite [[psoriasi]]ca e della [[psoriasi]] se il paziente è affetto da: alcoolismo, epatopatie da alcoolismo, epatopatie croniche di altro tipo; sindromi da immunodeficienza manifeste o evidenziate da indagini di laboratorio; discrasie ematiche preesistenti, quali ipoplasia midollare, [[leucopenia]], [[trombocitopenia]] o [[anemia]] significativa o in caso di [[gravidanza]].
==4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI==
'''Generali'''
* Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione
* I pazienti devono essere consapevoli dell’importanza di rispettare l’assunzione una volta alla settimana
Sono state riportate tossicità fatali dovute ad erronea assunzione giornaliera anziché settimanale soprattutto nei pazienti anziani. Deve essere sottolineato ai pazienti che la dose consigliata deve essere assunta settimanalmente per l’[[artrite reumatoide]] e la [[psoriasi]].
A causa della possibilità di reazioni tossiche gravi (che possono essere fatali), il [[Metotrexato]] dovrebbe essere utilizzato solo per malattie neoplastiche che mettono a repentaglio la vita del paziente, o in pazienti con [[artrite reumatoide]] con malattia grave, ostinata, invalidante e non adeguatamente responsiva ad altre forme di terapia. Sono stati riportati casi di morte con l'uso del [[metotrexato]] nel trattamento di neoplasie, [[psoriasi]] e [[artrite reumatoide]]. A causa della possibilità di gravi reazioni tossiche il paziente deve essere informato dal medico dei rischi e deve rimanere sotto continuo controllo medico.
L’utilizzo di dosaggi elevati di [[Metotrexato]] raccomandati nel trattamento dell’osteosarcoma richiede particolare attenzione. Alti regimi di dosaggio per altre patologie neoplastiche sono in fase di studio e non è stato stabilito un vantaggio terapeutico. Le formulazioni di [[Metotrexato]] ed i diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di [[Metotrexato]].
[[Metotrexato]] è controindicato durante la [[gravidanza]]. Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicità e aborto se somministrato a donne in [[gravidanza]]. Il [[metotrexato]] è controindicato in pazienti in [[gravidanza]] con [[psoriasi]] o [[artrite reumatoide]] e nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superino il rischio per il feto.
Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia con [[Metotrexato]] fino a quando non è stato escluso uno stato di [[gravidanza]]; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con [[Metotrexato]] si instaurasse una [[gravidanza]]. Se uno dei due partner è in trattamento con [[Metotrexato]], la [[gravidanza]] deve essere evitata. L’intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con [[Metotrexato]] di uno dei due partner e l’instaurarsi di una [[gravidanza]] non è stato ancora stabilito con chiarezza (vedere 4.3). Le raccomandazioni circa gli intervalli di tempo, desunte dalla letteratura pubblicata, variano da 3 mesi ad un anno.Il medico deve essere ben informato sulle varie caratteristiche del farmaco e sul suo uso clinico.
I pazienti sottoposti a terapia con [[Metotrexato]] devono essere tenuti sotto stretto controllo al fine di individuare e valutare nel più breve tempo possibile i segni e sintomi dei possibili effetti tossici o collaterali. Un controllo pretrattamento e periodici controlli ematologici sono necessari per l'uso di [[Metotrexato]] in chemioterapia, a causa del possibile effetto soppressivo sulla funzione ematopoietica attribuibile al farmaco. Esso può presentarsi improvvisamente in qualsiasi momento ed anche a basse dosi.
Qualsiasi brusca caduta nel conteggio delle cellule ematiche indica che bisogna interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco ed instaurare un'appropriata terapia. In pazienti affetti da neoplasie e con preesistente aplasia del midollo osseo, [[leucopenia]], [[trombocitopenia]] o [[anemia]], il prodotto deve essere usato con precauzione e solo se strettamente necessario. [[Metotrexato]] viene escreto principalmente attraverso i reni. In presenza di alterata funzionalità renale il [[Metotrexato]] deve essere assunto con estrema cautela e a dosaggio ridotto, perché una ridotta funzionalità renale determina una ritardata eliminazione del [[metotrexato]]. La funzionalità renale del paziente deve essere determinata prima e durante la terapia con [[Metotrexato]] procedendo con molta cautela qualora si rivelasse presente una insufficienza renale di una certa gravità. In tal caso si dovrà ridurre il dosaggio o sospendere la somministrazione del farmaco finché la funzione renale non migliori.
[[Metotrexato]] causa epatotossicità, fibrosi epatica e cirrosi ma generalmente dopo un uso protratto. Sono stati frequentemente osservati aumenti degli enzimi epatici ad insorgenza acuta; questi generalmente sono transitori ed asintomatici ed inoltre non appaiono predittivi di una successiva epatopatia. La biopsia epatica dopo un uso prolungato spesso mostra delle modifiche istologiche e sono state riportate fibrosi e cirrosi; queste ultime lesioni possono anche non essere precedute da sintomi o da test di funzionalità epatica alterati nella popolazione di pazienti con [[psoriasi]].
Biopsie epatiche periodiche sono generalmente raccomandate per pazienti affetti da [[psoriasi]] in trattamento a lungo termine. Anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono precedere la comparsa di fibrosi o cirrosi nei pazienti affetti da [[artrite reumatoide]].
[[Metotrexato]] ha causato la riattivazione dell'infezione dell'[[epatite]] B o il peggioramento dell'infezione dell'[[epatite]] C, in alcuni casi provocando la morte. Alcuni casi di riattivazione dell'[[epatite]] B si sono verificati dopo interruzione del [[Metotrexato]]. Si deve effettuare una valutazione clinica e di laboratorio per valutare patologie epatiche preesistenti in pazienti con precedenti infezioni da [[epatite]] B e C. Sulla base di queste valutazioni, il trattamento con [[Metotrexato]] potrebbe non essere indicato per alcuni pazienti.
'''Durante il trattamento della [[psoriasi]] volgare:'''
Se possibile si deve effettuate l’ispezione giornaliera del cavo orale e della faringe per notare qualsiasi cambiamento della mucosa: ulcerazioni della mucosa precedono la [[depressione]] dei leucociti e delle piastrine. Dovrebbero essere effettuati esami ematologici e di funzionalità epatica almeno una volta al mese. Il trattamento deve essere interrotto immediatamente se si verifica, e finché perdura, un aumento rilevante delle transaminasi o una riduzione dei granulociti neutrofili al di sotto di 2.000/mm3 o delle piastrine al di sotto di 150.000/ mm3.
I pazienti che devono essere sottoposti a trattamento con [[metotrexato]] devono essere monitorizzati attentamente in modo da diagnosticare precocemente gli effetti tossici.
È necessario far notare al paziente che la dose raccomandata per l'[[artrite reumatoide]], l’artride [[psoriasi]]ca e la [[psoriasi]] è settimanale, e che le stesse dosi assunte giornalmente per errore hanno determinato tossicità fatale.
Il tempo di [[emorragia]], il tempo di coagulazione e la determinazione del gruppo sanguigno devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico.
[[Metotrexato]] è legato parzialmente, dopo assorbimento, all'albumina sierica e la sua tossicità potrebbe essere aumentata in seguito allo spiazzamento indotto da certi farmaci, quali salicilati, sulfamidici, difenilidantoina ed agenti antibatterici vari, quali le [[tetracicline]], il [[cloramfenicolo]] e l'acido para-amino-benzoico. Questi farmaci, specialmente i salicilati ed i sulfamidici, siano essi antibatterici, [[ipoglicemizzanti]] o [[diuretici]], non devono essere somministrati in concomitanza con [[Metotrexato]], finché non venga stabilita l'importanza ed il significato di questi dati clinici. I preparati vitaminici contenenti [[acido folico]] od i suoi derivati possono alterare la risposta al [[Metotrexato]] fino alla sua completa neutralizzazione.
L'eliminazione di [[Metotrexato]] dal "terzo spazio" (p.es. versamento pleurico o ascite) avviene lentamente. Ciò determina un prolungamento dell’emivita plasmatica terminale ed una tossicità inattesa. In pazienti con un significativo accumulo di liquidi nel terzo spazio, è consigliabile aspirare il versamento prima del trattamento con [[Metotrexato]] e monitorarne i livelli plasmatici. [[Metotrexato]] dovrà essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni, [[ulcera]] peptica, [[colite ulcerosa]], debilitazione e nei pazienti molto giovani o molto anziani. [[Diarrea]] e [[stomatiti|stomatite]] ulcerativa richiedono l'interruzione del trattamento, altrimenti possono verificarsi enterite emorragica e morte a seguito di perforazione intestinale.
Il [[Metotrexato]] deve essere utilizzato con estrema cautela in presenza di infezioni in atto, e di solito è controindicato nei pazienti con sindrome da immunodeficienza manifesta o evidenziata da indagini di laboratorio.
Se durante la terapia si manifesta una [[leucopenia]] grave, può verificarsi un'infezione batterica; in tal caso, si consiglia di sospendere l'uso del farmaco e di iniziare una terapia adeguata a base di [[antibiotici]]. Nelle gravi forme di [[depressione]] dell'attività del midollo osseo, sono necessarie trasfusioni di sangue o di piastrine.
Come altri farmaci citotossici, [[Metotrexato]] può indurre una "sindrome da lisi tumorale" in pazienti che presentano tumori a crescita rapida. Appropriate misure di supporto e farmacologiche possono prevenire o alleviare questa complicanza.
Una soppressione dell’attività del midollo osseo inaspettatamente grave (talvolta fatale), [[anemia]] aplastica e tossicità gastrointestinali sono state riportate con la somministrazione concomitante di [[metotrexato]] (di solito ad alte dosi) e [[FANS]].
La malattia polmonare indotta da [[Metotrexato]], comprese polmonite interstiziale acuta o cronica ed effusione pleurica, può insorgere in qualsiasi momento durante la terapia; essa è stata riportata a dosaggi bassi. Non sempre è completamente reversibile e sono stati riportati esiti fatali. Sintomi polmonari (specialmente [[tosse]] secca, non-produttiva), possono richiedere l’interruzione del trattamento ed un attento esame.
È stato rilevato che [[Metotrexato]] può esplicare un'azione immunosoppressiva; questo effetto deve essere preso in considerazione nel valutare l'uso del farmaco quando la risposta immunologica in un paziente può essere importante o essenziale.
È necessario seguire i pazienti in trattamento con [[metotrexato]] molto attentamente. Il [[metotrexato]] può causare grave tossicità. In ogni caso, quando [[Metotrexato]] viene usato in chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e l'utilità del preparato rispetto al rischio di effetti tossici o di effetti collaterali. Gli effetti tossici possono essere correlati, per frequenza e gravità, alla dose o alla frequenza di somministrazione, ma è stata osservata tossicità a tutti i dosaggi e può insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile se la diagnosi è precoce. Quando si verificano tali reazioni occorre ridurre la dose o interrompere la somministrazione del farmaco ed intraprendere le cure appropriate (vedere Sovradosaggio). Se necessario, tali cure possono comprendere l'uso del calcio folinato e/o l'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. Se la terapia con [[Metotrexato]] viene ripresa, ciò deve avvenire con molta cautela con una adeguata considerazione della ulteriore necessità del farmaco e con una aumentata attenzione al possibile ripresentarsi di tossicità.
Da tenere presente che nel corso di una terapia con [[Metotrexato]] ad alte dosi è fondamentale assicurare una diuresi di almeno 2 litri nelle 24 ore e un pH urinario non inferiore a 6,5. [[Metotrexato]] può causare grave [[depressione]] dei tessuti ematopoietici e deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità midollare e precedente o concomitante radioterapia a campi allargati. Tutti i pazienti sottoposti a terapia con [[Metotrexato]] devono essere accuratamente sorvegliati e si deve tenere presente che i seguenti sintomi rappresentano manifestazione della sua tossicità: ulcerazione ed [[emorragia]] gastrointestinale, compresa [[stomatiti|stomatite]], [[depressione]] del midollo osseo, principalmente a carico degli elementi della serie bianca, e [[alopecia]]. Generalmente in ciascun individuo, la tossicità è in rapporto diretto con la dose.
In pazienti che ricevono [[Metotrexato]] a basse dosi possono comparire linfomi maligni, che possono regredire dopo sospensione del trattamento con [[Metotrexato]], e pertanto possono non richiedere un trattamento citotossico. Sospendere prima [[Metotrexato]] e se il linfoma non regredisce, istituire un trattamento appropriato.
[[Metotrexato]], somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.
[[Metotrexato]] deve essere somministrato sotto la personale e stretta sorveglianza del medico, il quale non dovrebbe prescrivere al paziente, in unica volta, quantitativi superiori al dosaggio occorrente per 6-7 giorni di terapia. Ogni settimana deve essere eseguito un esame emocromocitometrico completo. È necessario sospendere la somministrazione o ridurre il dosaggio immediatamente dopo la comparsa dei primi segni di ulcerazione, di [[emorragia]], di [[diarrea]] o di notevole [[depressione]]. [[Metotrexato]], come del resto la maggior parte dei farmaci [[antitumorali]] ed [[immunosoppressori]], ha dimostrato proprietà cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali. [[Metotrexato]] deve essere usato solo da medici che hanno un'esperienza nel campo degli antimetaboliti.
I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e benefici dell'uso di [[Metotrexato]] (compresi gli iniziali sintomi e segni di tossicità), della necessità di consultare il medico rapidamente se occorre, e della necessità di un follow-up stretto, comprensivo di esami di laboratorio, per monitorare la tossicità. I rischi di effetti sulle capacità riproduttive devono essere discussi con i pazienti, sia di sesso femminile che maschile, che sono in trattamento con [[Metotrexato]].
Stati di carenza di folati possono aumentare la tossicità del [[Metotrexato]].
'''''Tollerabilità'''''
'''Apparato gastrointestinale'''
Se dovessero manifestarsi [[vomito]], [[diarrea]], [[stomatiti|stomatite]] con conseguente disidratazione, il [[metotrexato]] deve essere sospeso fino a risoluzione dei sintomi.
'''Sistema emopoietico'''
Il [[metotrexato]] può sopprimere l'emopoiesi e causare [[anemia]], [[anemia]] aplastica, [[pancitopenia]], [[leucopenia]], [[neutropenia]] e/o [[trombocitopenia]]. Il [[metotrexato]] deve essere utilizzato con cautela, soprattutto nei pazienti con patologie maligne e deficit emopoietico preesistente. Nella terapia delle neoplasie il trattamento con [[metotrexato]] deve essere continuato solo se i benefici potenziali superano il rischio di una grave mielosoppressione. Nella [[psoriasi]] e nell'[[artrite reumatoide]], il [[metotrexato]] deve essere immediatamente interrotto in caso di una importante caduta nella conta delle cellule ematiche.
'''Sistema epatico'''
[[Metotrexato]] causa epatiti acute ed epatotossicità cronica (fibrosi e cirrosi). La tossicità cronica è potenzialmente fatale e in genere si è manifestata dopo l'uso prolungato (generalmente 2 anni o più) e dopo una dose cumulativa complessiva di almeno 1,5 grammi. In studi condotti su pazienti con [[psoriasi]], l'epatotossicità appare essere funzione della dose cumulativa totale e appare aumentata da [[alcolismo]], [[obesità]], [[diabete]] ed età avanzata. Transitorie anormalità dei parametri epatici vengono frequentemente osservate dopo la somministrazione di [[metotrexato]] e di solito non rappresentano un motivo per modificare il trattamento. Anormalità epatiche persistenti e/o riduzioni dell'albumina sierica possono indicare grave tossicità epatica.
Nei pazienti con [[psoriasi]], test di funzionalità e di danno epatico, compreso il dosaggio dell’albumina sierica ed il tempo di protrombina, devono essere eseguiti ripetute volte prima di stabilire il dosaggio, ma spesso risultano normali durante lo sviluppo di fibrosi o cirrosi.
Queste lesioni possono essere rilevate solo con la biopsia. Si raccomanda di effettuare la biopsia epatica:
# prima di iniziare il trattamento o subito dopo l’inizio della terapia (2-4 mesi);
# al raggiungimento di una dose totale cumulativa di 1,5 g;
# dopo ogni dose addizionale da 1,0 a 1,5 g;
In caso di fibrosi moderata o di qualsiasi tipo di cirrosi interrompere il trattamento. Per una fibrosi lieve normalmente si suggerisce di ripetere la biopsia in 6 mesi.
Modificazioni istologiche più lievi come steatosi epatica e infiammazione portale di basso grado sono relativamente comuni prima di iniziare la terapia.
Nonostante questi lievi cambiamenti non rappresentino solitamente una ragione di sospensione o di non prescrizione del trattamento con [[Metotrexato]], il farmaco deve essere utilizzato con cautela. Nel trattamento dell'[[artrite reumatoide]], l'età del paziente al momento della prima somministrazione di [[Metotrexato]] e la durata della terapia, sono stati riportati come fattori di rischio per una epatotossicità. Anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono precedere la comparsa di fibrosi o cirrosi nei pazienti affetti da [[artrite reumatoide]]. In questi pazienti i test di funzionalità epatica devono essere effettuati prima dell'inizio della terapia e poi ad intervalli di 4 - 8 settimane. Una biopsia epatica prima dell'inizio della terapia deve essere effettuata in pazienti con: storia di eccessivo consumo di alcool; valori di base dei test di funzionalità epatica persistentemente anormali; [[epatite]] cronica di tipo B o C. Durante la terapia deve essere effettuata una biopsia epatica in caso di persistenti anomalie nei test di funzionalità epatica o nel caso che i livelli di albumina sierica scendano al di sotto dei valori normali (nell’ambito di un’[[artrite reumatoide]] ben controllata). Se i risultati della biopsia epatica mostrano lievi cambiamenti (scala Roenigk I, II, IIIa), la terapia con [[Metotrexato]] può essere continuata monitorando il paziente in accordo alle raccomandazioni sopra riportate. La terapia con [[Metotrexato]] deve essere sospesa in tutti quei pazienti che mostrano anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica e rifiutano di sottoporsi ad una biopsia epatica, e in tutti quei pazienti nei quali la biopsia epatica mostra delle modifiche da moderate a gravi (scala Roenigk IIIb o IV).
'''Stati immunologici'''
Il [[Metotrexato]] deve essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni in atto, e di solito è controindicato nei pazienti con sindromi da immunodeficienza manifesta o evidenziata da esami di laboratorio.
'''Immunizzazione'''
Durante la terapia con [[Metotrexato]] le vaccinazioni possono essere meno immunogeniche. L'immunizzazione con [[vaccini]] contenenti virus vivi non è generalmente raccomandata. Sono stati descritti casi di infezione [[vaccini]]ca disseminata dopo immunizzazione con virus del vaiolo in pazienti in trattamento con [[Metotrexato]].
'''Infezioni'''
Si può verificare polmonite (che in alcuni casi può portare ad insufficienza respiratoria). Con il trattamento con [[Metotrexato]] possono verificarsi infezioni opportunistiche potenzialmente fatali, soprattutto polmoniti da ''Pneumocystis carinii. ''Quando un paziente presenta sintomi polmonari la possibilità di una polmonite da Pneumocystis carinii deve essere sempre presa in considerazione.
'''Sistema nervoso'''
Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia dopo somministrazione endovenosa di [[Metotrexato]] in pazienti sottoposti a irradiazione craniospinale. Grave neurotossicità, manifestatasi frequentemente sotto forma di crisi epilettiche focali o generalizzate, è stata riportata con una frequenza inaspettatamente aumentata in pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta, trattati con dosaggi intermedi di [[Metotrexato]] somministrato per via endovenosa (1 g/m2). In pazienti sintomatici si è comunemente osservato leucoencefalopatia e/o calcificazioni di tipo microangiopatico in studi che utilizzavano metodiche di diagnostica per immagini. Leucoencefalopatia cronica è stata anche riportata in pazienti che hanno ricevuto ripetutamente alte dosi di [[Metotrexato]] con "rescue" (salvataggio) con calcio folinato, anche senza irradiazione del cranio. Vi sono stati anche casi di leucoencefalopatia in pazienti che ricevevano [[Metotrexato]] per via orale. La sospensione di [[Metotrexato]] non sempre porta a completa guarigione.
Una sindrome neurologica acuta transitoria è stata osservata in pazienti trattati con regimi ad alto dosaggio. Le manifestazioni di questa sindrome neurologica possono includere anomalie comportamentali, segni sensitivomotori focali , compresa cecità transitoria, e riflessi anomali. La causa esatta è sconosciuta.
Dopo l’uso intratecale di [[Metotrexato]], la tossicità che può determinarsi a livello del sistema nervoso centrale, può essere classificata come segue: aracnoidite acuta di tipo chimico manifestantesi con sintomi quali ad es. [[cefalea]], dolore dorsale, rigidità nucale e [[febbre]]; mielopatia subacuta caratterizzata ad es. da paraparesi/paraplegia associata con coinvolgimento di una o più radici dei nervi spinali; leucoencefalopatia cronica che si manifesta ad es. con confusione, irritabilità, sonnolenza, [[atassia]], demenza, crisi epilettiche e coma. Questa tossicità a livello di sistema nervoso centrale può essere progressiva e anche fatale. È provato che l'irradiazione craniale combinata con la somministrazione intratecale di [[Metotrexato]] aumenta l'incidenza di leucoencefalopatia. I segni di neurotossicità (irritazione meningea, paresi permanente o transitoria, encefalopatia) devono essere monitorizzati a seguito della somministrazione intratecale di [[metotrexato]].
La somministrazione intratecale ed endovenosa di [[Metotrexato]] può causare encefalite acuta ed encefalopatia acuta con esito fatale.
Ci sono state segnalazioni di pazienti con linfoma periventricolare del sistema nervoso centrale che hanno sviluppato erniazione cerebrale con la somministrazione di [[Metotrexato]] intratecale.
Casi di gravi reazioni avverse neurologiche, che andavano dalla [[cefalea]] alla paralisi, coma ed episodi di tipo ictus sono stati riportati principalmente in giovani ed adolescenti ai quali è stato somministrato [[Metotrexato]] in combinazione con [[citarabina]].
'''Apparato respiratorio'''
Segni e sintomi polmonari, ad esempio [[tosse]] secca non produttiva, [[febbre]], [[tosse]], dolore toracico, dispnea, ipossiemia, e un infiltrato alla radiografia del torace, o una polmonite aspecifica che si manifestino in corso di trattamento con [[metotrexato]] possono indicare lesioni potenzialmente dannose e richiedere l'interruzione del trattamento e un attento controllo. Lesioni polmonari possono verificarsi a qualsiasi dosaggio. E' necessario escludere un'infezione (compresa la polmonite).
Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili dati basali.
'''Apparato urinario'''
Il [[Metotrexato]] può causare danno renale che può portare ad insufficienza renale acuta. Si raccomanda di porre estrema attenzione alla funzione renale compresa una adeguata idratazione, alcalinizzazione delle urine, il dosaggio della [[metotrexato]]mia e la valutazione della funzionalità renale.
'''Cute'''
Reazioni cutanee gravi, occasionalmente fatali, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e l’eritema multiforme, sono state riportate a seguito di dosi singole o multiple di [[metotrexato]].
Le reazioni si sono verificate entro un periodo di giorni dalla somministrazione di [[Metotrexato]] per via orale, intramuscolare, endovenosa o intratecale. È stata riportata guarigione con l'interruzione del trattamento.
Le lesioni da [[psoriasi]] possono essere aggravate da una concomitante esposizione alle radiazioni ultraviolette. Dermatiti da radiazioni e ustioni solari possono essere riacutizzate dal trattamento con [[metotrexato]].
'''Esami di laboratorio '''
'''Generali'''
Per una corretta valutazione clinica dei pazienti da sottoporre o sottoposti a terapia con [[Metotrexato]] devono essere eseguiti i seguenti test di laboratorio: esame emocromocitometrico completo con conteggio piastrinico, ematocrito, analisi delle urine, test di funzionalità renale e test di funzionalità epatica, test per l’infezione da [[epatite]] B e da [[epatite]] C. Deve essere eseguita, inoltre, una radiografia del torace. Scopo di questi accertamenti è di stabilire la presenza di eventuali disfunzioni ed è necessario effettuarli prima, durante ed alla fine della terapia. Un monitoraggio più frequente può essere inoltre indicato all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di [[Metotrexato]] nel sangue (per es. disidratazione). L’esame emocromocitometrico completo dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte alla settimana. Potrebbe essere utile o importante eseguire la biopsia del fegato o una biopsia del midollo osseo, in corso di terapia a lungo termine o a dosi elevate.
Durante il trattamento dell'[[artrite reumatoide]], dell’artrite [[psoriasi]]ca e della [[psoriasi]], si raccomanda il monitoraggio dei seguenti parametri: esame ematologico su base almeno mensile, livelli degli enzimi epatici e funzione renale ogni 1-2 mesi. Un monitoraggio più frequente è raccomandato durante la terapia antineoplastica. Si raccomanda un monitoraggio più frequente all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di [[Metotrexato]] nel sangue (per es. disidratazione).
'''Test di funzionalità polmonare'''
Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili dati basali.
'''Livelli sierici di [[Metotrexato]]'''
La monitorizzazione dei livelli sierici di [[Metotrexato]] può significativamente ridurre la sua tossicità e mortalità. I pazienti soggetti alle seguenti condizioni sono predisposti a sviluppare alti o prolungati livelli di [[Metotrexato]] e beneficiano del monitoraggio periodico dei livelli: versamento pleurico, ascite, occlusione del tratto gastrointestinale, precedente terapia con il [[cisplatino]], disidratazione, aciduria, funzione renale compromessa.
Alcuni pazienti possono avere una prolungata clearance del [[Metotrexato]] in assenza di queste caratteristiche. E’ importante che tali pazienti vengano individuati entro 48 ore poiché la tossicità del [[Metotrexato]] può non essere reversibile se il rescue con il calcio folinato è ritardato per più di 42-48 ore.
Il metodo di monitoraggio delle concentrazioni di [[Metotrexato]] varia da centro a centro.
Il monitoraggio delle concentrazioni di [[Metotrexato]] deve comprendere la determinazione dei livelli di [[metotrexato]] a 24,48 o 72 ore, e la valutazione del tasso di riduzione nelle concentrazioni di [[Metotrexato]] (al fine di determinare per quanto tempo continuare il rescue con calcio folinato).
'''Uso nei pazienti anziani:'''
Sono state riportate tossicità fatali dovute ad erronea assunzione giornaliera anziché settimanale soprattutto nei pazienti anziani. Deve essere sottolineato ai pazienti che la dose consigliata deve essere assunta settimanalmente per l’[[artrite reumatoide]] e la [[psoriasi]].
A causa della ridotta funzionalità epatica e renale e delle ridotte riserve di folati nei pazienti anziani, devono essere considerate dosi ridotte e questi pazienti devono essere strettamente monitorizzati per individuare i più precoci segni di tossicità.
'''Uso nei pazienti pediatrici'''
La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici è stata stabilita solo per la chemioterapia antitumorale e nell’artrite giovanile poliarticolare.
Studi clinici pubblicati valutanti l’utilizzo di [[metotrexato]] in bambini ed adolescenti (i.e. pazienti dai 2 ai 16 anni di età) con artrite giovanile poliarticolare hanno dimostrato una sicurezza paragonabile a quella osservata negli adulti con [[artrite reumatoide]].
Sono state riportate tossicità fatali dovute ad errori nel calcolo della dose endovenosa ed intratecale. Deve essere prestata attenzione speciale al calcolo della dose.
Le compresse contengono lattosio quindi non sono adatte per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.
Sia la povere per soluzione iniettabile che le soluzioni iniettabili contengono sodio quindi non sono adatte per i soggetti che devono seguire una dieta a basso contenuto di sodio.
==4.5 INTERAZIONI==
La [[neomicina]] somministrata per via orale provoca fenomeni di malassorbimento di molte sostanze, compreso [[Metotrexato]]. Gli [[aminoglicosidi]], con lo stesso meccanismo della [[neomicina]], possono determinare un ridotto assorbimento intestinale di [[Metotrexato]]. I salicilati, alcuni sulfamidici, l'acido para-amino-benzoico (PABA), il fenilbutazone, la difenilidantoina, le [[tetracicline]] ed il [[cloramfenicolo]] possono spiazzare [[Metotrexato]] dal legame con le proteine plasmatiche. Il [[metotrexato]] si lega parzialmente all'albumina sierica e la tossicità può essere aumentata dallo spiazzamento causato da altri farmaci con legame forte alle proteine plasmatiche, come i salicilati, il fenilbutazone, la [[fenitoina]] e le sulfonamidi.
Dal momento che [[Metotrexato]] è eliminato immodificato per escrezione renale dopo filtrazione glomerulare, secrezione tubulare attiva, nonché riassorbimento tubulare passivo, qualsiasi farmaco nefrotossico può ridurre l'escrezione renale di [[Metotrexato]]. Pertanto, in corso di trattamento con [[Metotrexato]] è buona norma non somministrare tali farmaci. Il trasporto tubulare renale di [[metotrexato]] viene ridotto dal probenecid, l'uso del [[metotrexato]] con questo farmaco dovrebbe essere attentamente monitorizzato. Il fenilbutazone in associazione a [[Metotrexato]] ha causato in qualche caso tossicità con [[febbre]] e ulcerazioni cutanee, [[depressione]] midollare e morte in setticemia.
Il meccanismo di tale azione è triplice: spiazzamento di [[Metotrexato]] dal legame con le plasmaproteine, inibizione della secrezione tubulare renale e [[depressione]] midollare. Inoltre, il fenilbutazone sembra causare anche danno renale che può portare ad un accumulo di [[Metotrexato]].
I farmaci antiinfiammatori non steroidei ([[FANS]]) non devono essere somministrati prima o in associazione con i regimi ad alte dosi di [[Metotrexato]], quali quelli utilizzati nel trattamento dell'osteosarcoma. È stato riportato, che la somministrazione concomitante di [[FANS]] con la terapia ad alte dosi di [[Metotrexato]] aumenta e prolunga nel tempo i livelli sierici di [[Metotrexato]] causando casi di morte dovuti a grave tossicità ematologica e gastrointestinale (vedere 4.4). È stato riportato che [[FANS]] e salicilati riducono la secrezione tubulare del [[metotrexato]] in un modello animale e possono potenziarne la tossicità incrementando la [[metotrexato]]mia. Pertanto, prudenza deve essere usata nel caso di somministrazione concomitante di [[FANS]] o salicilati con dosi più basse di [[Metotrexato]] (vedere 4.4).
Durante il trattamento dell’[[artrite reumatoide]] e dell’artrite [[psoriasi]]ca con [[Metotrexato]] l’assunzione di [[acido acetilsalicilico|aspirina]], [[FANS]] e/o steroidi a basso dosaggio potrebbe essere continuata.
La possibilità di un’aumentata tossicità con l’uso concomitante di [[FANS]], compresi i salicilati non è stata pienamente esplorata. Gli steroidi possono essere ridotti gradualmente in pazienti che rispondono al [[Metotrexato]]. L’uso combinato di [[Metotrexato]] con oro, penicillamina, idrossi[[clorochina]], [[sulfasalazina]] o agenti citotossici non è stato studiato e potrebbe aumentare l’incidenza degli effetti indesiderati. Nonostante le potenziali interazioni, studi sul [[Metotrexato]] in pazienti con [[artrite reumatoide]] hanno di solito incluso l’uso contemporaneo di regimi a dosaggio costante di [[FANS]], senza difficoltà. Tuttavia, i dosaggi di [[Metotrexato]] usati per l’[[artrite reumatoide]] e per l’artrite [[psoriasi]]ca sono in qualche modo inferiori a quelli usati per la [[psoriasi]] e dosaggi maggiori possono portare ad inaspettata tossicità.
Il [[metotrexato]] in associazione a [[leflunomide]] può aumentare il rischio di [[pancitopenia]].
È stato osservato un aumento della nefrotossicità indotta dalle alte dosi di [[metotrexato]] quando viene somministrato in combinazione con agenti chemioterapici potenzialmente nefrotossici (es. [[cisplatino]]).
Antibiotici orali quali [[tetracicline]], [[cloramfenicolo]] e [[antibiotici]] gastrointestinali (non assorbibili) ad ampio spettro possono diminuire l'assorbimento intestinale di [[Metotrexato]] o interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora intestinale e sopprimendo il metabolismo del farmaco da parte dei batteri.
Le [[penicilline]] e le sulfonamidi possono ridurre la clearance renale di [[Metotrexato]]; sono state osservate, sia a dosaggi bassi che a dosaggi elevati, concentrazioni sieriche aumentate di [[Metotrexato]] con concomitante tossicità ematologica e gastrointestinale. Pertanto, l'uso di [[Metotrexato]] con le [[penicilline]] deve essere attentamente monitorizzato.
Il potenziale aumento di epatotossicità legato alla somministrazione contemporanea del [[metotrexato]] con altri agenti epatotossici non è stato valutato. In tali casi, tuttavia, è stata riportata epatotossicità. Pertanto pazienti in trattamento con [[Metotrexato]] che assumono altri farmaci potenzialmente epatotossici (p. es. [[leflunomide]], [[azatioprina]], retinoidi, [[sulfasalazina]]) devono essere monitorizzati accuratamente per un possibile aumentato rischio di epatotossicità.
[[Metotrexato]] può diminuire la clearance della [[teofillina]]; i livelli di [[teofillina]] devono essere monitorizzati quando questa viene somministrata in concomitanza a [[Metotrexato]].
È stato riportato che [[Trimetoprim]]/sulfametossazolo, in rari casi, ha determinato un incremento della soppressione midollare in pazienti trattati con [[Metotrexato]], probabilmente per una diminuita secrezione tubulare e/o un effetto antifolico additivo.
[[Metotrexato]] aumenta i livelli plasmatici delle mercaptopurine. La combinazione di [[Metotrexato]] e mercaptopurine può pertanto richiedere un aggiustamento del dosaggio.
Preparazioni di vitamine che contengono [[acido folico]] o derivati possono ridurre la risposta al [[metotrexato]] somministrato per via sistemica, tuttavia, gli stati di carenza da folati possono aumentare la tossicità del [[Metotrexato]]. Alte dosi di leucovorin possono ridurre l'efficacia del [[metotrexato]] somministrato per via intratecale.
[[Metotrexato]], somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.
[[Metotrexato]], somministrato contemporaneamente alla [[citarabina]] può aumentare il rischio di gravi reazioni avverse neurologiche comprendenti [[cefalea]], paralisi, coma ed episodi di tipo ictus (vedere paragrafo 4.4. “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
[[Ciprofloxacina]]]]: il trasporto nei tubuli renali è diminuito dalla [[ciprofloxacina]]; l’uso di [[metotrexato]] con questo farmaco deve essere attentamente monitorato.
'''Effetti del cibo'''
La biodisponibilità del [[metotrexato]] somministrato oralmente viene ridotta dal cibo in particolare latte e derivati.
==4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO==
Vedere sezioni 4.3 e 4.4.
== 4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI ==
Alcuni effetti menzionati nella sezione 4.8, come capogiri e affaticamento possono influire sulla capacità di guidare o sull’uso di macchinari.
==4.8 EFFETTI INDESIDERATI==
Gli effetti collaterali più comuni includono: [[stomatiti|stomatite]] ulcerativa, [[leucopenia]], [[nausea]] e disturbi addominali. Altri effetti collaterali frequentemente riferiti sono: sensazioni di malessere e di eccessivo affaticamento, brividi di freddo e [[febbre]], capogiri, minor resistenza alle infezioni. Gravità ed incidenza degli effetti collaterali acuti sono generalmente connessi al dosaggio ed alla frequenza della somministrazione.
Qui di seguito sono elencati altri possibili effetti collaterali.
'''Cute:''' rash eritematoso, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson, necrosi cutanea, [[dermatite]] esfoliativa, ulcerazione cutanea, [[prurito]], [[orticaria]], fotosensibilità, modifiche della pigmentazione, [[alopecia]], ecchimosi, telangectasia, [[acne]], foruncolosi, comparsa di noduli.
'''Disturbi del sistema linfatico e del sangue:''' [[depressione]] dell'attività del midollo osseo, soppressione dell’ematopoiesi, [[leucopenia]], [[pancitopenia]], [[neutropenia]], [[trombocitopenia]], [[agranulocitosi]], [[eosinofilia]], [[anemia]], ipogammaglobulinemia, emorragie a varia localizzazione, setticemia, [[anemia]] aplastica, linfoadenopatie e disordini linfoproliferativi (compresi quelli reversibili).
'''Disturbi del metabolismo e della nutrizione:''' [[diabete]].
'''Apparato digerente:''' pancreatite, enterite, gengivite, faringite, [[stomatiti|stomatite]], [[anoressia]], [[nausea]], [[vomito]], [[diarrea]], ematemesi, melena, [[ulcera]] ed [[emorragia]] gastrointestinale, tossicità epatica risultante in atrofia acuta del fegato, necrosi, degenerazione grassa, fibrosi cronica o cirrosi, [[epatite]] acuta, riduzione dei livelli di albumina sierica, aumenti degli enzimi epatici, insufficienza epatica.
'''Apparato urogenitale:''' nefropatia grave/insufficienza renale, iperazotemia, [[cistite]], ematuria, alterazioni nell'ovogenesi o spermatogenesi, oligospermia transitoria, disturbi mestruali, leucorrea, perdite vaginali, disuria, sterilità, aborto, malformazioni fetali, perdita della libido, [[impotenza]], infertilità.
'''Disturbi del sistema nervoso:''' [[cefalea]], sonnolenza, visione offuscata, disturbi del linguaggio comprendenti disartria ed afasia, leucoencefalopatia (dopo somministrazione orale), emiparesi, paresi e convulsioni (solo dopo somministrazione parenterale). Sono stati riportati, con regimi a basse dosi, disfunzione cognitiva transitoria, alterazioni dell'umore, sensazioni craniche insolite, episodi di leucoencefalopatia, encefalopatia (solo dopo somministrazione parenterale). Afasia, emiparesi, paresi e convulsioni, se riscontrate, sono di solito correlate a [[emorragia]] o complicazioni da cateterismo intra-arterioso. Convulsioni, paresi, aumentata pressione del liquido cerebrospinale, sono state riscontrate dopo somministrazione intratecale. Parestesia.
'''Disturbi del sistema immunitario:''' reazioni anafilattoidi, ipogammaglobulinemia.
'''Apparato cardiocircolatorio:''' pericardite, versamento pericardico, [[ipotensione]] e eventi tromboembolici (comprendenti trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, trombosi venosa profonda, trombosi della vena retinica, tromboflebite ed embolia polmonare), vasculite.
'''Infezioni ed infestazioni:''' sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche, comprese quelle fatali, in pazienti sottoposti a terapia con [[Metotrexato]] per malattie neoplastiche e non. L'infezione più comune è stata la polmonite, compresa la polmonite da Pneumocystis carinii. Altre infezioni riportate includono, nocardiosi, istoplasmosi, criptococcosi, [[Herpes zoster]], [[epatite]] da Herpes simplex e [[Herpes simplex]] disseminato, sepsi fatale, infezioni da Citomegalovirus compresa polmonite citomegalovirale, riattivazione dell’infezione da [[epatite]] B, peggioramento dell’infezione da [[epatite]] C.
'''Disturbi psichiatrici:''' alterazioni dell’umore, disfunzione cognitiva transitoria.
'''Apparato oculare:''' [[congiuntivite]], gravi cambiamenti del visus ad eziologia ignota, cecità / perdita della vista temporanee, annebbiamento della vista.
'''Neoplasie benigne e maligne (forme cistiche e polipi compresi):''' linfomi compreso linfoma reversibile, sindrome da lisi tumorale (solo dopo somministrazione parenterale).
'''[[Gravidanza]], periodo perinatale e puerperio:''' anomalie fetali, morte fetale, aborto.
'''Apparato respiratorio:''' fibrosi polmonare; polmonite interstiziale compresi casi di morte, effusione pleurica; occasionalmente si è verificata malattia polmonare cronica ostruttiva, alveolite, faringite.
'''Altri effetti indesiderati:''' artralgie/mialgie, alterazioni metaboliche, [[diabete]], [[osteoporosi]], proteinuria, necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi, atipia delle cellule di vari tessuti, erosioni dolorose delle placche [[psoriasi]]che, fratture da stress''. ''Sono state inoltre riportate reazioni anafilattoidi e morti improvvise.
'''Effetti indesiderati negli studi su Artrite giovanile poliarticolare'''
L’incidenza approssimativa di eventi avversi riportata nei pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare trattati con dosi settimanali di [[metotrexato]] per via orale (da 5 a 20 mg/m2/settimana o da 0,1 a 1,1 mg/kg/settimana) è riportata qui di seguito (virtualmente tutti i pazienti ricevevano contemporaneamente farmaci antiinfiammatori non steroidei, ed alcuni assumevano anche piccole dosi di [[corticosteroidi]]): test elevati della funzione epatica 14% ; reazioni gastrointestinali (i.e. [[nausea]],[[vomito]],[[diarrea]]) 11%; [[stomatiti|stomatite]] 2%; [[leucopenia]] 2%; [[cefalea]] 1,2%; [[alopecia]] 0,5%; vertigine 0,2%; e rash 0,2%. Benché vi sia esperienza con dosaggi sino a 30 mg/m2/settimana nell’artrite giovanile poliarticolare, i dati pubblicati per dosi superiori ai 20 mg/m2/settimana sono troppo limitati per fornire stime affidabili dell’incidenza di eventi avversi.
==4.9 SOVRADOSAGGIO==
Nell'esperienza di postmarketing, si sono verificati casi di sovradosaggio di [[metotrexato]] generalmente con somministrazioni orali e intratecali, anche se sono stati riportati casi di sovradosaggio con la somministrazione endovenosa e intramuscolare.
Sono stati segnalati casi di sovradosaggio, talvolta fatali, a causa di errata assunzione giornaliera invece che di assunzione settimanale. In questi casi, i sintomi che sono stati comunemente riportati sono reazioni ematologiche e gastrointestinali.
I casi di sovradosaggio, con assunzione orale, si sono verificati per errata assunzione giornaliera della dose settimanale (dose singola o refratta). I sintomi comunemente riportati a seguito di sovradosaggi orali comprendono quelli riportati per dosi farmacologiche, in particolare reazioni gastrointestinali ed ematologiche. Per esempio [[leucopenia]], [[trombocitopenia]], [[anemia]], [[pancitopenia]], mielo[[depressione]], mucosite, [[stomatiti|stomatite]], ulcerazioni orali, [[nausea]], [[vomito]], ulcerazioni gastrointestinali ed emorragie gastroenteriche. In alcuni casi non sono stati riportati sintomi. Sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggio. In questi casi sono stati riportati anche eventi come sepsi o shock settico, insufficienza renale e [[anemia]] aplastica.
I sintomi di un sovradosaggio di [[metotrexato]] per via intratecale sono generalmente neurologici compresi [[cefalea]], [[nausea]] e [[vomito]], convulsioni o crisi epilettiche ed encefalopatia acuta tossica. In alcuni casi non sono stati riportati sintomi. Sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggi somministrati per via intratecale. In questi casi sono stati riportati anche erniazione cerebellare associata ad aumento della pressione endocranica ed encefalopatia acuta tossica. Esistono in letteratura casi di sovradosaggio in cui è stato impiegato un trattamento per via endovenosa e intratecale di carbossipeptidasi G2 per accelerare la clearance del [[Metotrexato]]. Sospendere o ridurre il dosaggio al primo segno di ulcerazione o sanguinamento, [[diarrea]] o [[depressione]] marcata del sistema emopoietico.
Il calcio folinato è indicato per ridurre la tossicità e contrastare gli effetti di un sovradosaggio di [[metotrexato]] somministrato inavvertitamente. La somministrazione di calcio folinato deve essere iniziata il più rapidamente possibile. Con l'aumentare dell'intervallo tra la somministrazione di [[metotrexato]] e l'inizio del trattamento con calcio folinato, l'attività di quest'ultimo nel contrastare la tossicità decresce.
Il calcio folinato, [[antidoti|antidoto]] specifico di [[Metotrexato]], consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati dall'antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell'apparato digerente. Nel suo ruolo di [[antidoti|antidoto]], il calcio folinato viene impiegato a diverse posologie in funzione dell'effetto clinico da ottenere. Nei casi di sovradosaggio accidentale, per ottenere un effetto competitivo si consiglia il calcio folinato per infusione endovenosa (fino a 100 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimico metabolico si consiglia il calcio folinato per via intramuscolare (10-12 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (15 mg ogni 6 ore per 4 dosi).
Nel caso di somministrazione accidentale, il calcio folinato deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle di [[Metotrexato]] entro la prima ora; la somministrazione di calcio folinato in tempi successivi risulta meno efficace. Il monitoraggio della concentrazione sierica di [[Metotrexato]] è essenziale per determinare la dose ottimale e la durata del trattamento con il calcio folinato.
In caso di massiccio sovradosaggio, potrebbero essere necessarie l'idratazione e l'alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione del [[metotrexato]] e/o dei suoi metaboliti a livello dei tubuli renali. Né l'emodialisi né la dialisi peritoneale hanno dimostrato di poter migliorare l'eliminazione del [[metotrexato]]. Tuttavia, una clearance efficace del [[metotrexato]] è stata riportata con l'uso dell'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso.
Il sovradosaggio intratecale accidentale può richiedere un supporto sistemico intensivo, alti dosaggi di calcio folinato, diuresi alcalina e un drenaggio rapido del liquor cerebrospinale, e perfusione ventricolo-lombare.
'''DATA DI REVISIONE DEL TESTO:''' Ottobre 2012
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[[Category:Farmaci]]
{{#seo:
|title= Methotrexate (Compresse, Fiale)- Metotrexato
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|description= Indicazioni: Metotrexato è indicato per il trattamento della leucemia acuta, dell'Artrite reumatoide, dell'Artrite psoriasica, della psoriasi
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==1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE==
METHOTREXATE 2,5 mg compresse
METHOTREXATE 5 mg polvere per soluzione iniettabile
METHOTREXATE 7,5 mg/ml soluzione iniettabile
METHOTREXATE 10 mg/1,33 ml soluzione iniettabile
METHOTREXATE 15 mg/2 ml soluzione iniettabile
METHOTREXATE 20 mg/2,66 ml soluzione iniettabile.
==2 COMPOSIZIONE==
'''[[Metotrexato]] 2,5 mg compresse:'''
Ogni compressa contiene:
[[:categoria:principi attivi|Principio attivo]]: [[Metotrexato]] sale sodico 2,742 mg equivalente a [[metotrexato]] 2,5 mg.
'''[[Metotrexato]] 5 mg polvere per soluzione iniettabile :'''
Un flacone di polvere liofilizzata contiene:
[[:categoria:principi attivi|Principio attivo]]: [[Metotrexato]] sale sodico 5,484 mg equivalente a [[metotrexato]] 5 mg.
'''[[Metotrexato]] 7,5 mg/ml soluzione iniettabile:'''
Una siringa preriempita monouso da 1 ml contiene:
[[:categoria:principi attivi|Principio attivo]]: [[Metotrexato]] sale sodico 8,226 mg equivalente a [[metotrexato]] 7,5 mg.
'''[[Metotrexato]] 10 mg/1,33ml soluzione iniettabile:'''
Una siringa preriempita monouso da 1,33 ml contiene:
[[:categoria:principi attivi|Principio attivo]]: [[Metotrexato]] sale sodico 10,968 mg equivalente a [[metotrexato]] 10 mg.
'''[[Metotrexato]] 15 mg/2ml soluzione iniettabile:'''
Una siringa preriempita monouso da 2 ml contiene:
[[:categoria:principi attivi|Principio attivo]]: [[Metotrexato]] sale sodico 16,452 mg equivalente a [[metotrexato]] 15 mg.
'''[[Metotrexato]] 20 mg/2,66ml soluzione iniettabile:'''
Una siringa preriempita monouso da 2,66 ml contiene:
[[:categoria:principi attivi|Principio attivo]]: [[Metotrexato]] sale sodico 21,936 mg equivalente a [[metotrexato]] 20 mg.
'''Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il foglio illustrativo.'''
==3 FORMA FARMACEUTICA==
* Compresse per uso orale
* Polvere liofilizzata per uso parenterale
* Soluzione iniettabile in siringa preriempita monouso.
==4.1 INDICAZIONI==
''Indicazioni oncologiche''
[[Metotrexato]] è indicato per il trattamento della leucemia acuta.
Ricerche cliniche hanno dimostrato che esso risulta considerevolmente più efficace nella leucemia dell'infanzia che in quella degli adulti. In alcuni casi di leucemia acuta ha prodotto un miglioramento clinico ed ha prolungato il tempo di sopravvivenza per un periodo variabile da alcune settimane a 2 anni. Il quadro ematologico, ricavato dall’esame del sangue e dagli strisci del midollo osseo dopo somministrazione di [[Metotrexato]], può divenire quasi indistinguibile da quello normale per periodi variabili di tempo. I migliori effetti sono stati osservati nelle leucemie acute caratterizzate dalla presenza di forme altamente immature nel midollo osseo e nel sangue. Sono stati resi noti risultati favorevoli ottenuti con [[Metotrexato]] nel coriocarcinoma della donna. Il dosaggio impiegato è stato considerevolmente più elevato nei confronti di quello usato abitualmente. Il trattamento è consistito in un ciclo di 5 giorni di terapia ad un dosaggio giornaliero di 10 - 30 mg somministrati per via intramuscolare ed orale. Cicli ripetuti possono essere attuati secondo le esigenze del caso. L'intervallo abituale tra i cicli può variare da 7 a 12 giorni e la somministrazione del farmaco deve essere sospesa finché i segni eventuali di tossicità provocati dal ciclo precedente non siano scomparsi.
''[[Artrite reumatoide]]''
[[Metotrexato]] 2,5 mg compresse, [[Metotrexato]] 5 mg polvere liofilizzata e [[Metotrexato]] soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati, inoltre, nel trattamento dell'[[artrite reumatoide]] nell'adulto. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o di intolleranza alla terapia di prima linea.
''Artrite [[psoriasi]]ca''
[[Metotrexato]] 2,5 mg compresse, [[Metotrexato]] 5 mg polvere liofilizzata e [[Metotrexato]] soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati anche nel trattamento dell’artrite [[psoriasi]]ca dell’adulto. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o intolleranza alla terapia di prima linea.
La somministrazione di [[Metotrexato]] per via parenterale è indicata in caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale, avendo presente le cause reversibili di tossicità intestinale ed il corretto utilizzo di eventuali terapie con folati.
''[[Artrite reumatoide]] giovanile poliarticolare''
[[Metotrexato]] è indicato per il trattamento dell’[[artrite reumatoide]] giovanile poliarticolare attiva nei bambini. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o intolleranza alla terapia di prima linea (inclusi i [[FANS]]).
''[[Psoriasi]]''
[[Metotrexato]] 2,5 mg compresse, [[Metotrexato]] 5 mg polvere liofilizzata e [[Metotrexato]] soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati nel controllo dei sintomi della [[psoriasi]] grave, recidivante e disabilitante che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia. E’ importante assicurarsi che una riacutizzazione della [[psoriasi]] non sia dovuta ad una patologia immunitaria concomitante.
La somministrazione di [[Metotrexato]] per via parenterale è indicata in caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale, avendo presente le cause reversibili di tossicità intestinale ed il corretto utilizzo di eventuali terapie con folati.
==4.2 POSOLOGIA==
''Indicazioni oncologiche''
All'inizio del trattamento i pazienti dovrebbero essere ricoverati in ospedali o cliniche con adeguate attrezzature di laboratorio. Le alte dosi di [[Metotrexato]] devono essere impiegate soltanto da medici qualificati ed in ambiente ospedaliero (preferibilmente in reparti oncologici). Il conteggio dei globuli bianchi dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte la settimana. Un esame emocromocitometrico completo deve essere eseguito una volta la settimana. La biopsia del midollo osseo dovrebbe essere eseguita ogni settimana oppure ogni mese. Il tempo di [[emorragia]], il tempo di coagulazione, la determinazione dei gruppi sanguigni devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico.
I pazienti che mostrano un ritardo nella fase di eliminazione precoce del [[metotrexato]] hanno più probabilità di sviluppare un’insufficienza renale oligurica irreversibile. In aggiunta ad un’appropriata terapia con calcio folinato, questi pazienti richiedono una continua idratazione ed alcalinizzazione delle urine e un monitoraggio stretto dello stato dei liquidi e degli elettroliti, fino a che i livelli sierici di [[metotrexato]] non siano scesi sotto le 0,05 micromoli/l e l’insufficienza renale non si sia risolta. Se necessario, in questi pazienti può essere utile un’emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso.
È preferibile somministrare [[Metotrexato]] per via orale, in quanto il farmaco viene rapidamente e quasi completamente assorbito; tuttavia è anche disponibile la forma parenterale che può essere somministrata per via intramuscolare, endovenosa, intraarteriosa, intratumorale o intratecale.
La dose per i neonati varia da 1,25 mg a 2,5 mg; quella per i bambini da 2,5 mg a 5 mg; quella per gli adulti da 5 mg a 10 mg, somministrati da 3 a 6 volte la settimana, in rapporto alla tolleranza individuale ed alla gravità della malattia. Si consiglia inoltre di consultare la più recente letteratura. Il tempo necessario per ottenere un risultato evidente può variare considerevolmente: molti pazienti rispondono soddisfacentemente entro 2-3 settimane; altri possono non presentare alcun risultato fino al secondo mese di terapia. È consigliabile, se le condizioni generali del soggetto lo permettono, continuare questa terapia per 6-8 settimane prima di considerarla inefficace per quel dato paziente.
''[[Artrite reumatoide]] e artrite [[psoriasi]]ca''
Durante il trattamento dell'[[artrite reumatoide]] e dell’artrite [[psoriasi]]ca, si raccomanda il monitoraggio dei seguenti parametri: esame ematologico su base almeno mensile, livelli degli enzimi epatici e funzione renale ogni 1-2 mesi. Un monitoraggio più frequente è normalmente indicato durante la terapia antineoplastica. Si raccomanda un monitoraggio più frequente all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di [[Metotrexato]] nel sangue (per es. disidratazione).
La dose orale raccomandata nel trattamento dell'[[artrite reumatoide]] e dell’artrite [[psoriasi]]ca è di 7,5 mg a settimana o un dosaggio refratto di 2,5 mg ogni 12 ore per un totale di 3 dosi, somministrate come un ciclo una volta a settimana. La dose cumulativa settimanale non deve eccedere comunque i 20 mg.
* Questo medicinale deve essere assunto una volta a settimana;
* Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione.
Per il trattamento parenterale dell’[[artrite reumatoide]] e dell’artrite [[psoriasi]]ca viene considerato standard un dosaggio di attacco di 5-15 mg di [[Metotrexato]] i.m. alla settimana. La dose può essere incrementata di 5 mg a settimana fino a raggiungere un massimo di 20 mg a settimana.
Una volta ottenuta una risposta lo schema di dosaggio utilizzato deve essere gradualmente ridotto fino alla dose più bassa efficace. Una risposta al trattamento dell’[[artrite reumatoide]] e dell’artrite [[psoriasi]]ca può essere attesa dopo 3-6 settimane. Se la terapia viene interrotta, i sintomi possono ricomparire. Il trattamento dell’[[artrite reumatoide]] e dell’artrite [[psoriasi]]ca è un trattamento continuativo.
''Artrite giovanile poliarticolare''
* Questo medicinale deve essere assunto una volta a settimana;
* Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione.
La dose iniziale raccomandata è 10 mg/m2 somministrata una volta alla settimana. Le dosi di [[metotrexato]] riportate negli studi clinici pubblicati in pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare variavano da 4 a 17 mg/m2 o da 0,1 a 1,1 mg/kg/settimana. La durata variava da 1 mese a 7.3 anni. Nella maggioranza di questi studi, il [[metotrexato]] era somministrato per via orale; tuttavia in alcuni casi, è stato somministrato per via intramuscolare.
''[[Psoriasi]]''
Il trattamento settimanale viene effettuato con le compresse di [[Metotrexato]] da un 2,5 mg .
* Questo medicinale deve essere assunto una volta a settimana;
* Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione.
In caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale il trattamento può essere proseguito con un flacone da 5 mg o con le siringhe preriempite.
Schema raccomandato per l’inizio del trattamento:
# Dose singola di 10-25 mg di [[Metotrexato]] una volta a settimana.
# Suddivisione della dose singola in tre dosi somministrate ad intervalli di 12 ore, ogni settimana.
Per il trattamento parenterale della [[psoriasi]] volgare vengono di solito somministrati 10-25 mg una volta a settimana. Un test iniziale con una dose di 5-10 mg può essere effettuato prima di iniziare lo schema di trattamento. La dose viene gradualmente aumentata fino al raggiungimento di una risposta ottimale alla terapia; normalmente non bisognerebbe eccedere la dose settimanale di 30 mg di [[Metotrexato]]. Dopo il raggiungimento dei risultati desiderati, la dose può essere ridotta gradualmente fino alla dose di mantenimento più bassa possibile con prolungati intervalli liberi da trattamento con [[Metotrexato]]. L’uso del [[Metotrexato]] può consentire di ripristinare la terapia convenzionale topica, che dovrebbe essere incoraggiata.
''Aggiunta di folati''
In pazienti con [[artrite reumatoide]], compresa l’[[artrite reumatoide]] giovanile, artrite [[psoriasi]]ca o [[psoriasi]], l’[[acido folico]] o folinico può ridurre la tossicità del [[metotrexato]] come i sintomi gastrointestinali, la [[stomatiti|stomatite]], l’[[alopecia]], e l’ innalzamento degli enzimi epatici. Vedere anche paragrafo 4.5.
Prima di assumere un integratore di folati, è consigliabile controllare i livelli di B12, in particolare negli adulti di età superiore di età maggiore ai 50 anni, poiché la somministrazione di folati può mascherare i sintomi della carenza di [[vitamina B12]].
==4.3 CONTROINDICAZIONI==
Ipersensibilità al [[:categoria:principi attivi|principio attivo]] o ad uno qualsiasi degli eccipienti .
[[Metotrexato]] è controindicato durante la [[gravidanza]]. Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicità e aborto se somministrato a donne in [[gravidanza]]. Il [[metotrexato]] è controindicato in pazienti in [[gravidanza]] con [[psoriasi]] o [[artrite reumatoide]] e nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superino il rischio per il feto.
Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia con [[Metotrexato]] fino a quando non è stato escluso uno stato di [[gravidanza]]; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con [[Metotrexato]] si instaurasse una [[gravidanza]]. Se uno dei due partner è in trattamento con [[Metotrexato]], la [[gravidanza]] deve essere evitata. L’intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con [[Metotrexato]] di uno dei due partner e l’instaurarsi di una [[gravidanza]] non è stato ancora stabilito con chiarezza (vedere 4.4). Le raccomandazioni circa gli intervalli di tempo, desunte dalla letteratura pubblicata, variano da 3 mesi ad un anno.Il [[metotrexato]] viene ritrovato nel latte umano materno. [[Metotrexato]] è controindicato nelle donne che allattano a causa della sua potenzialità nel produrre reazioni avverse gravi nel lattante.
Il più alto rapporto tra le concentrazioni di [[Metotrexato]] nel latte materno e nel plasma è stato 0,08:1.
Le formulazioni di [[Metotrexato]] ed i diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di [[Metotrexato]].
[[Metotrexato]] non deve essere utilizzato nel trattamento dell'[[artrite reumatoide]], dell’artrite [[psoriasi]]ca e della [[psoriasi]] se il paziente è affetto da: alcoolismo, epatopatie da alcoolismo, epatopatie croniche di altro tipo; sindromi da immunodeficienza manifeste o evidenziate da indagini di laboratorio; discrasie ematiche preesistenti, quali ipoplasia midollare, [[leucopenia]], [[trombocitopenia]] o [[anemia]] significativa o in caso di [[gravidanza]].
==4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI==
'''Generali'''
* Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione
* I pazienti devono essere consapevoli dell’importanza di rispettare l’assunzione una volta alla settimana
Sono state riportate tossicità fatali dovute ad erronea assunzione giornaliera anziché settimanale soprattutto nei pazienti anziani. Deve essere sottolineato ai pazienti che la dose consigliata deve essere assunta settimanalmente per l’[[artrite reumatoide]] e la [[psoriasi]].
A causa della possibilità di reazioni tossiche gravi (che possono essere fatali), il [[Metotrexato]] dovrebbe essere utilizzato solo per malattie neoplastiche che mettono a repentaglio la vita del paziente, o in pazienti con [[artrite reumatoide]] con malattia grave, ostinata, invalidante e non adeguatamente responsiva ad altre forme di terapia. Sono stati riportati casi di morte con l'uso del [[metotrexato]] nel trattamento di neoplasie, [[psoriasi]] e [[artrite reumatoide]]. A causa della possibilità di gravi reazioni tossiche il paziente deve essere informato dal medico dei rischi e deve rimanere sotto continuo controllo medico.
L’utilizzo di dosaggi elevati di [[Metotrexato]] raccomandati nel trattamento dell’osteosarcoma richiede particolare attenzione. Alti regimi di dosaggio per altre patologie neoplastiche sono in fase di studio e non è stato stabilito un vantaggio terapeutico. Le formulazioni di [[Metotrexato]] ed i diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di [[Metotrexato]].
[[Metotrexato]] è controindicato durante la [[gravidanza]]. Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicità e aborto se somministrato a donne in [[gravidanza]]. Il [[metotrexato]] è controindicato in pazienti in [[gravidanza]] con [[psoriasi]] o [[artrite reumatoide]] e nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superino il rischio per il feto.
Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia con [[Metotrexato]] fino a quando non è stato escluso uno stato di [[gravidanza]]; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con [[Metotrexato]] si instaurasse una [[gravidanza]]. Se uno dei due partner è in trattamento con [[Metotrexato]], la [[gravidanza]] deve essere evitata. L’intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con [[Metotrexato]] di uno dei due partner e l’instaurarsi di una [[gravidanza]] non è stato ancora stabilito con chiarezza (vedere 4.3). Le raccomandazioni circa gli intervalli di tempo, desunte dalla letteratura pubblicata, variano da 3 mesi ad un anno.Il medico deve essere ben informato sulle varie caratteristiche del farmaco e sul suo uso clinico.
I pazienti sottoposti a terapia con [[Metotrexato]] devono essere tenuti sotto stretto controllo al fine di individuare e valutare nel più breve tempo possibile i segni e sintomi dei possibili effetti tossici o collaterali. Un controllo pretrattamento e periodici controlli ematologici sono necessari per l'uso di [[Metotrexato]] in chemioterapia, a causa del possibile effetto soppressivo sulla funzione ematopoietica attribuibile al farmaco. Esso può presentarsi improvvisamente in qualsiasi momento ed anche a basse dosi.
Qualsiasi brusca caduta nel conteggio delle cellule ematiche indica che bisogna interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco ed instaurare un'appropriata terapia. In pazienti affetti da neoplasie e con preesistente aplasia del midollo osseo, [[leucopenia]], [[trombocitopenia]] o [[anemia]], il prodotto deve essere usato con precauzione e solo se strettamente necessario. [[Metotrexato]] viene escreto principalmente attraverso i reni. In presenza di alterata funzionalità renale il [[Metotrexato]] deve essere assunto con estrema cautela e a dosaggio ridotto, perché una ridotta funzionalità renale determina una ritardata eliminazione del [[metotrexato]]. La funzionalità renale del paziente deve essere determinata prima e durante la terapia con [[Metotrexato]] procedendo con molta cautela qualora si rivelasse presente una insufficienza renale di una certa gravità. In tal caso si dovrà ridurre il dosaggio o sospendere la somministrazione del farmaco finché la funzione renale non migliori.
[[Metotrexato]] causa epatotossicità, fibrosi epatica e cirrosi ma generalmente dopo un uso protratto. Sono stati frequentemente osservati aumenti degli enzimi epatici ad insorgenza acuta; questi generalmente sono transitori ed asintomatici ed inoltre non appaiono predittivi di una successiva epatopatia. La biopsia epatica dopo un uso prolungato spesso mostra delle modifiche istologiche e sono state riportate fibrosi e cirrosi; queste ultime lesioni possono anche non essere precedute da sintomi o da test di funzionalità epatica alterati nella popolazione di pazienti con [[psoriasi]].
Biopsie epatiche periodiche sono generalmente raccomandate per pazienti affetti da [[psoriasi]] in trattamento a lungo termine. Anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono precedere la comparsa di fibrosi o cirrosi nei pazienti affetti da [[artrite reumatoide]].
[[Metotrexato]] ha causato la riattivazione dell'infezione dell'[[epatite]] B o il peggioramento dell'infezione dell'[[epatite]] C, in alcuni casi provocando la morte. Alcuni casi di riattivazione dell'[[epatite]] B si sono verificati dopo interruzione del [[Metotrexato]]. Si deve effettuare una valutazione clinica e di laboratorio per valutare patologie epatiche preesistenti in pazienti con precedenti infezioni da [[epatite]] B e C. Sulla base di queste valutazioni, il trattamento con [[Metotrexato]] potrebbe non essere indicato per alcuni pazienti.
'''Durante il trattamento della [[psoriasi]] volgare:'''
Se possibile si deve effettuate l’ispezione giornaliera del cavo orale e della faringe per notare qualsiasi cambiamento della mucosa: ulcerazioni della mucosa precedono la [[depressione]] dei leucociti e delle piastrine. Dovrebbero essere effettuati esami ematologici e di funzionalità epatica almeno una volta al mese. Il trattamento deve essere interrotto immediatamente se si verifica, e finché perdura, un aumento rilevante delle transaminasi o una riduzione dei granulociti neutrofili al di sotto di 2.000/mm3 o delle piastrine al di sotto di 150.000/ mm3.
I pazienti che devono essere sottoposti a trattamento con [[metotrexato]] devono essere monitorizzati attentamente in modo da diagnosticare precocemente gli effetti tossici.
È necessario far notare al paziente che la dose raccomandata per l'[[artrite reumatoide]], l’artride [[psoriasi]]ca e la [[psoriasi]] è settimanale, e che le stesse dosi assunte giornalmente per errore hanno determinato tossicità fatale.
Il tempo di [[emorragia]], il tempo di coagulazione e la determinazione del gruppo sanguigno devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico.
[[Metotrexato]] è legato parzialmente, dopo assorbimento, all'albumina sierica e la sua tossicità potrebbe essere aumentata in seguito allo spiazzamento indotto da certi farmaci, quali salicilati, sulfamidici, difenilidantoina ed agenti antibatterici vari, quali le [[tetracicline]], il [[cloramfenicolo]] e l'acido para-amino-benzoico. Questi farmaci, specialmente i salicilati ed i sulfamidici, siano essi antibatterici, [[ipoglicemizzanti]] o [[diuretici]], non devono essere somministrati in concomitanza con [[Metotrexato]], finché non venga stabilita l'importanza ed il significato di questi dati clinici. I preparati vitaminici contenenti [[acido folico]] od i suoi derivati possono alterare la risposta al [[Metotrexato]] fino alla sua completa neutralizzazione.
L'eliminazione di [[Metotrexato]] dal "terzo spazio" (p.es. versamento pleurico o ascite) avviene lentamente. Ciò determina un prolungamento dell’emivita plasmatica terminale ed una tossicità inattesa. In pazienti con un significativo accumulo di liquidi nel terzo spazio, è consigliabile aspirare il versamento prima del trattamento con [[Metotrexato]] e monitorarne i livelli plasmatici. [[Metotrexato]] dovrà essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni, [[ulcera]] peptica, [[colite ulcerosa]], debilitazione e nei pazienti molto giovani o molto anziani. [[Diarrea]] e [[stomatiti|stomatite]] ulcerativa richiedono l'interruzione del trattamento, altrimenti possono verificarsi enterite emorragica e morte a seguito di perforazione intestinale.
Il [[Metotrexato]] deve essere utilizzato con estrema cautela in presenza di infezioni in atto, e di solito è controindicato nei pazienti con sindrome da immunodeficienza manifesta o evidenziata da indagini di laboratorio.
Se durante la terapia si manifesta una [[leucopenia]] grave, può verificarsi un'infezione batterica; in tal caso, si consiglia di sospendere l'uso del farmaco e di iniziare una terapia adeguata a base di [[antibiotici]]. Nelle gravi forme di [[depressione]] dell'attività del midollo osseo, sono necessarie trasfusioni di sangue o di piastrine.
Come altri farmaci citotossici, [[Metotrexato]] può indurre una "sindrome da lisi tumorale" in pazienti che presentano tumori a crescita rapida. Appropriate misure di supporto e farmacologiche possono prevenire o alleviare questa complicanza.
Una soppressione dell’attività del midollo osseo inaspettatamente grave (talvolta fatale), [[anemia]] aplastica e tossicità gastrointestinali sono state riportate con la somministrazione concomitante di [[metotrexato]] (di solito ad alte dosi) e [[FANS]].
La malattia polmonare indotta da [[Metotrexato]], comprese polmonite interstiziale acuta o cronica ed effusione pleurica, può insorgere in qualsiasi momento durante la terapia; essa è stata riportata a dosaggi bassi. Non sempre è completamente reversibile e sono stati riportati esiti fatali. Sintomi polmonari (specialmente [[tosse]] secca, non-produttiva), possono richiedere l’interruzione del trattamento ed un attento esame.
È stato rilevato che [[Metotrexato]] può esplicare un'azione immunosoppressiva; questo effetto deve essere preso in considerazione nel valutare l'uso del farmaco quando la risposta immunologica in un paziente può essere importante o essenziale.
È necessario seguire i pazienti in trattamento con [[metotrexato]] molto attentamente. Il [[metotrexato]] può causare grave tossicità. In ogni caso, quando [[Metotrexato]] viene usato in chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e l'utilità del preparato rispetto al rischio di effetti tossici o di effetti collaterali. Gli effetti tossici possono essere correlati, per frequenza e gravità, alla dose o alla frequenza di somministrazione, ma è stata osservata tossicità a tutti i dosaggi e può insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile se la diagnosi è precoce. Quando si verificano tali reazioni occorre ridurre la dose o interrompere la somministrazione del farmaco ed intraprendere le cure appropriate (vedere Sovradosaggio). Se necessario, tali cure possono comprendere l'uso del calcio folinato e/o l'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. Se la terapia con [[Metotrexato]] viene ripresa, ciò deve avvenire con molta cautela con una adeguata considerazione della ulteriore necessità del farmaco e con una aumentata attenzione al possibile ripresentarsi di tossicità.
Da tenere presente che nel corso di una terapia con [[Metotrexato]] ad alte dosi è fondamentale assicurare una diuresi di almeno 2 litri nelle 24 ore e un pH urinario non inferiore a 6,5. [[Metotrexato]] può causare grave [[depressione]] dei tessuti ematopoietici e deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità midollare e precedente o concomitante radioterapia a campi allargati. Tutti i pazienti sottoposti a terapia con [[Metotrexato]] devono essere accuratamente sorvegliati e si deve tenere presente che i seguenti sintomi rappresentano manifestazione della sua tossicità: ulcerazione ed [[emorragia]] gastrointestinale, compresa [[stomatiti|stomatite]], [[depressione]] del midollo osseo, principalmente a carico degli elementi della serie bianca, e [[alopecia]]. Generalmente in ciascun individuo, la tossicità è in rapporto diretto con la dose.
In pazienti che ricevono [[Metotrexato]] a basse dosi possono comparire linfomi maligni, che possono regredire dopo sospensione del trattamento con [[Metotrexato]], e pertanto possono non richiedere un trattamento citotossico. Sospendere prima [[Metotrexato]] e se il linfoma non regredisce, istituire un trattamento appropriato.
[[Metotrexato]], somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.
[[Metotrexato]] deve essere somministrato sotto la personale e stretta sorveglianza del medico, il quale non dovrebbe prescrivere al paziente, in unica volta, quantitativi superiori al dosaggio occorrente per 6-7 giorni di terapia. Ogni settimana deve essere eseguito un esame emocromocitometrico completo. È necessario sospendere la somministrazione o ridurre il dosaggio immediatamente dopo la comparsa dei primi segni di ulcerazione, di [[emorragia]], di [[diarrea]] o di notevole [[depressione]]. [[Metotrexato]], come del resto la maggior parte dei farmaci [[antitumorali]] ed [[immunosoppressori]], ha dimostrato proprietà cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali. [[Metotrexato]] deve essere usato solo da medici che hanno un'esperienza nel campo degli antimetaboliti.
I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e benefici dell'uso di [[Metotrexato]] (compresi gli iniziali sintomi e segni di tossicità), della necessità di consultare il medico rapidamente se occorre, e della necessità di un follow-up stretto, comprensivo di esami di laboratorio, per monitorare la tossicità. I rischi di effetti sulle capacità riproduttive devono essere discussi con i pazienti, sia di sesso femminile che maschile, che sono in trattamento con [[Metotrexato]].
Stati di carenza di folati possono aumentare la tossicità del [[Metotrexato]].
'''''Tollerabilità'''''
'''Apparato gastrointestinale'''
Se dovessero manifestarsi [[vomito]], [[diarrea]], [[stomatiti|stomatite]] con conseguente disidratazione, il [[metotrexato]] deve essere sospeso fino a risoluzione dei sintomi.
'''Sistema emopoietico'''
Il [[metotrexato]] può sopprimere l'emopoiesi e causare [[anemia]], [[anemia]] aplastica, [[pancitopenia]], [[leucopenia]], [[neutropenia]] e/o [[trombocitopenia]]. Il [[metotrexato]] deve essere utilizzato con cautela, soprattutto nei pazienti con patologie maligne e deficit emopoietico preesistente. Nella terapia delle neoplasie il trattamento con [[metotrexato]] deve essere continuato solo se i benefici potenziali superano il rischio di una grave mielosoppressione. Nella [[psoriasi]] e nell'[[artrite reumatoide]], il [[metotrexato]] deve essere immediatamente interrotto in caso di una importante caduta nella conta delle cellule ematiche.
'''Sistema epatico'''
[[Metotrexato]] causa epatiti acute ed epatotossicità cronica (fibrosi e cirrosi). La tossicità cronica è potenzialmente fatale e in genere si è manifestata dopo l'uso prolungato (generalmente 2 anni o più) e dopo una dose cumulativa complessiva di almeno 1,5 grammi. In studi condotti su pazienti con [[psoriasi]], l'epatotossicità appare essere funzione della dose cumulativa totale e appare aumentata da [[alcolismo]], [[obesità]], [[diabete]] ed età avanzata. Transitorie anormalità dei parametri epatici vengono frequentemente osservate dopo la somministrazione di [[metotrexato]] e di solito non rappresentano un motivo per modificare il trattamento. Anormalità epatiche persistenti e/o riduzioni dell'albumina sierica possono indicare grave tossicità epatica.
Nei pazienti con [[psoriasi]], test di funzionalità e di danno epatico, compreso il dosaggio dell’albumina sierica ed il tempo di protrombina, devono essere eseguiti ripetute volte prima di stabilire il dosaggio, ma spesso risultano normali durante lo sviluppo di fibrosi o cirrosi.
Queste lesioni possono essere rilevate solo con la biopsia. Si raccomanda di effettuare la biopsia epatica:
# prima di iniziare il trattamento o subito dopo l’inizio della terapia (2-4 mesi);
# al raggiungimento di una dose totale cumulativa di 1,5 g;
# dopo ogni dose addizionale da 1,0 a 1,5 g;
In caso di fibrosi moderata o di qualsiasi tipo di cirrosi interrompere il trattamento. Per una fibrosi lieve normalmente si suggerisce di ripetere la biopsia in 6 mesi.
Modificazioni istologiche più lievi come steatosi epatica e infiammazione portale di basso grado sono relativamente comuni prima di iniziare la terapia.
Nonostante questi lievi cambiamenti non rappresentino solitamente una ragione di sospensione o di non prescrizione del trattamento con [[Metotrexato]], il farmaco deve essere utilizzato con cautela. Nel trattamento dell'[[artrite reumatoide]], l'età del paziente al momento della prima somministrazione di [[Metotrexato]] e la durata della terapia, sono stati riportati come fattori di rischio per una epatotossicità. Anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono precedere la comparsa di fibrosi o cirrosi nei pazienti affetti da [[artrite reumatoide]]. In questi pazienti i test di funzionalità epatica devono essere effettuati prima dell'inizio della terapia e poi ad intervalli di 4 - 8 settimane. Una biopsia epatica prima dell'inizio della terapia deve essere effettuata in pazienti con: storia di eccessivo consumo di alcool; valori di base dei test di funzionalità epatica persistentemente anormali; [[epatite]] cronica di tipo B o C. Durante la terapia deve essere effettuata una biopsia epatica in caso di persistenti anomalie nei test di funzionalità epatica o nel caso che i livelli di albumina sierica scendano al di sotto dei valori normali (nell’ambito di un’[[artrite reumatoide]] ben controllata). Se i risultati della biopsia epatica mostrano lievi cambiamenti (scala Roenigk I, II, IIIa), la terapia con [[Metotrexato]] può essere continuata monitorando il paziente in accordo alle raccomandazioni sopra riportate. La terapia con [[Metotrexato]] deve essere sospesa in tutti quei pazienti che mostrano anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica e rifiutano di sottoporsi ad una biopsia epatica, e in tutti quei pazienti nei quali la biopsia epatica mostra delle modifiche da moderate a gravi (scala Roenigk IIIb o IV).
'''Stati immunologici'''
Il [[Metotrexato]] deve essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni in atto, e di solito è controindicato nei pazienti con sindromi da immunodeficienza manifesta o evidenziata da esami di laboratorio.
'''Immunizzazione'''
Durante la terapia con [[Metotrexato]] le vaccinazioni possono essere meno immunogeniche. L'immunizzazione con [[vaccini]] contenenti virus vivi non è generalmente raccomandata. Sono stati descritti casi di infezione [[vaccini]]ca disseminata dopo immunizzazione con virus del vaiolo in pazienti in trattamento con [[Metotrexato]].
'''Infezioni'''
Si può verificare polmonite (che in alcuni casi può portare ad insufficienza respiratoria). Con il trattamento con [[Metotrexato]] possono verificarsi infezioni opportunistiche potenzialmente fatali, soprattutto polmoniti da ''Pneumocystis carinii. ''Quando un paziente presenta sintomi polmonari la possibilità di una polmonite da Pneumocystis carinii deve essere sempre presa in considerazione.
'''Sistema nervoso'''
Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia dopo somministrazione endovenosa di [[Metotrexato]] in pazienti sottoposti a irradiazione craniospinale. Grave neurotossicità, manifestatasi frequentemente sotto forma di crisi epilettiche focali o generalizzate, è stata riportata con una frequenza inaspettatamente aumentata in pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta, trattati con dosaggi intermedi di [[Metotrexato]] somministrato per via endovenosa (1 g/m2). In pazienti sintomatici si è comunemente osservato leucoencefalopatia e/o calcificazioni di tipo microangiopatico in studi che utilizzavano metodiche di diagnostica per immagini. Leucoencefalopatia cronica è stata anche riportata in pazienti che hanno ricevuto ripetutamente alte dosi di [[Metotrexato]] con "rescue" (salvataggio) con calcio folinato, anche senza irradiazione del cranio. Vi sono stati anche casi di leucoencefalopatia in pazienti che ricevevano [[Metotrexato]] per via orale. La sospensione di [[Metotrexato]] non sempre porta a completa guarigione.
Una sindrome neurologica acuta transitoria è stata osservata in pazienti trattati con regimi ad alto dosaggio. Le manifestazioni di questa sindrome neurologica possono includere anomalie comportamentali, segni sensitivomotori focali , compresa cecità transitoria, e riflessi anomali. La causa esatta è sconosciuta.
Dopo l’uso intratecale di [[Metotrexato]], la tossicità che può determinarsi a livello del sistema nervoso centrale, può essere classificata come segue: aracnoidite acuta di tipo chimico manifestantesi con sintomi quali ad es. [[cefalea]], dolore dorsale, rigidità nucale e [[febbre]]; mielopatia subacuta caratterizzata ad es. da paraparesi/paraplegia associata con coinvolgimento di una o più radici dei nervi spinali; leucoencefalopatia cronica che si manifesta ad es. con confusione, irritabilità, sonnolenza, [[atassia]], demenza, crisi epilettiche e coma. Questa tossicità a livello di sistema nervoso centrale può essere progressiva e anche fatale. È provato che l'irradiazione craniale combinata con la somministrazione intratecale di [[Metotrexato]] aumenta l'incidenza di leucoencefalopatia. I segni di neurotossicità (irritazione meningea, paresi permanente o transitoria, encefalopatia) devono essere monitorizzati a seguito della somministrazione intratecale di [[metotrexato]].
La somministrazione intratecale ed endovenosa di [[Metotrexato]] può causare encefalite acuta ed encefalopatia acuta con esito fatale.
Ci sono state segnalazioni di pazienti con linfoma periventricolare del sistema nervoso centrale che hanno sviluppato erniazione cerebrale con la somministrazione di [[Metotrexato]] intratecale.
Casi di gravi reazioni avverse neurologiche, che andavano dalla [[cefalea]] alla paralisi, coma ed episodi di tipo ictus sono stati riportati principalmente in giovani ed adolescenti ai quali è stato somministrato [[Metotrexato]] in combinazione con [[citarabina]].
'''Apparato respiratorio'''
Segni e sintomi polmonari, ad esempio [[tosse]] secca non produttiva, [[febbre]], [[tosse]], dolore toracico, dispnea, ipossiemia, e un infiltrato alla radiografia del torace, o una polmonite aspecifica che si manifestino in corso di trattamento con [[metotrexato]] possono indicare lesioni potenzialmente dannose e richiedere l'interruzione del trattamento e un attento controllo. Lesioni polmonari possono verificarsi a qualsiasi dosaggio. E' necessario escludere un'infezione (compresa la polmonite).
Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili dati basali.
'''Apparato urinario'''
Il [[Metotrexato]] può causare danno renale che può portare ad insufficienza renale acuta. Si raccomanda di porre estrema attenzione alla funzione renale compresa una adeguata idratazione, alcalinizzazione delle urine, il dosaggio della [[metotrexato]]mia e la valutazione della funzionalità renale.
'''Cute'''
Reazioni cutanee gravi, occasionalmente fatali, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e l’eritema multiforme, sono state riportate a seguito di dosi singole o multiple di [[metotrexato]].
Le reazioni si sono verificate entro un periodo di giorni dalla somministrazione di [[Metotrexato]] per via orale, intramuscolare, endovenosa o intratecale. È stata riportata guarigione con l'interruzione del trattamento.
Le lesioni da [[psoriasi]] possono essere aggravate da una concomitante esposizione alle radiazioni ultraviolette. Dermatiti da radiazioni e ustioni solari possono essere riacutizzate dal trattamento con [[metotrexato]].
'''Esami di laboratorio '''
'''Generali'''
Per una corretta valutazione clinica dei pazienti da sottoporre o sottoposti a terapia con [[Metotrexato]] devono essere eseguiti i seguenti test di laboratorio: esame emocromocitometrico completo con conteggio piastrinico, ematocrito, analisi delle urine, test di funzionalità renale e test di funzionalità epatica, test per l’infezione da [[epatite]] B e da [[epatite]] C. Deve essere eseguita, inoltre, una radiografia del torace. Scopo di questi accertamenti è di stabilire la presenza di eventuali disfunzioni ed è necessario effettuarli prima, durante ed alla fine della terapia. Un monitoraggio più frequente può essere inoltre indicato all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di [[Metotrexato]] nel sangue (per es. disidratazione). L’esame emocromocitometrico completo dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte alla settimana. Potrebbe essere utile o importante eseguire la biopsia del fegato o una biopsia del midollo osseo, in corso di terapia a lungo termine o a dosi elevate.
Durante il trattamento dell'[[artrite reumatoide]], dell’artrite [[psoriasi]]ca e della [[psoriasi]], si raccomanda il monitoraggio dei seguenti parametri: esame ematologico su base almeno mensile, livelli degli enzimi epatici e funzione renale ogni 1-2 mesi. Un monitoraggio più frequente è raccomandato durante la terapia antineoplastica. Si raccomanda un monitoraggio più frequente all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di [[Metotrexato]] nel sangue (per es. disidratazione).
'''Test di funzionalità polmonare'''
Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili dati basali.
'''Livelli sierici di [[Metotrexato]]'''
La monitorizzazione dei livelli sierici di [[Metotrexato]] può significativamente ridurre la sua tossicità e mortalità. I pazienti soggetti alle seguenti condizioni sono predisposti a sviluppare alti o prolungati livelli di [[Metotrexato]] e beneficiano del monitoraggio periodico dei livelli: versamento pleurico, ascite, occlusione del tratto gastrointestinale, precedente terapia con il [[cisplatino]], disidratazione, aciduria, funzione renale compromessa.
Alcuni pazienti possono avere una prolungata clearance del [[Metotrexato]] in assenza di queste caratteristiche. E’ importante che tali pazienti vengano individuati entro 48 ore poiché la tossicità del [[Metotrexato]] può non essere reversibile se il rescue con il calcio folinato è ritardato per più di 42-48 ore.
Il metodo di monitoraggio delle concentrazioni di [[Metotrexato]] varia da centro a centro.
Il monitoraggio delle concentrazioni di [[Metotrexato]] deve comprendere la determinazione dei livelli di [[metotrexato]] a 24,48 o 72 ore, e la valutazione del tasso di riduzione nelle concentrazioni di [[Metotrexato]] (al fine di determinare per quanto tempo continuare il rescue con calcio folinato).
'''Uso nei pazienti anziani:'''
Sono state riportate tossicità fatali dovute ad erronea assunzione giornaliera anziché settimanale soprattutto nei pazienti anziani. Deve essere sottolineato ai pazienti che la dose consigliata deve essere assunta settimanalmente per l’[[artrite reumatoide]] e la [[psoriasi]].
A causa della ridotta funzionalità epatica e renale e delle ridotte riserve di folati nei pazienti anziani, devono essere considerate dosi ridotte e questi pazienti devono essere strettamente monitorizzati per individuare i più precoci segni di tossicità.
'''Uso nei pazienti pediatrici'''
La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici è stata stabilita solo per la chemioterapia antitumorale e nell’artrite giovanile poliarticolare.
Studi clinici pubblicati valutanti l’utilizzo di [[metotrexato]] in bambini ed adolescenti (i.e. pazienti dai 2 ai 16 anni di età) con artrite giovanile poliarticolare hanno dimostrato una sicurezza paragonabile a quella osservata negli adulti con [[artrite reumatoide]].
Sono state riportate tossicità fatali dovute ad errori nel calcolo della dose endovenosa ed intratecale. Deve essere prestata attenzione speciale al calcolo della dose.
Le compresse contengono lattosio quindi non sono adatte per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.
Sia la povere per soluzione iniettabile che le soluzioni iniettabili contengono sodio quindi non sono adatte per i soggetti che devono seguire una dieta a basso contenuto di sodio.
==4.5 INTERAZIONI==
La [[neomicina]] somministrata per via orale provoca fenomeni di malassorbimento di molte sostanze, compreso [[Metotrexato]]. Gli [[aminoglicosidi]], con lo stesso meccanismo della [[neomicina]], possono determinare un ridotto assorbimento intestinale di [[Metotrexato]]. I salicilati, alcuni sulfamidici, l'acido para-amino-benzoico (PABA), il fenilbutazone, la difenilidantoina, le [[tetracicline]] ed il [[cloramfenicolo]] possono spiazzare [[Metotrexato]] dal legame con le proteine plasmatiche. Il [[metotrexato]] si lega parzialmente all'albumina sierica e la tossicità può essere aumentata dallo spiazzamento causato da altri farmaci con legame forte alle proteine plasmatiche, come i salicilati, il fenilbutazone, la [[fenitoina]] e le sulfonamidi.
Dal momento che [[Metotrexato]] è eliminato immodificato per escrezione renale dopo filtrazione glomerulare, secrezione tubulare attiva, nonché riassorbimento tubulare passivo, qualsiasi farmaco nefrotossico può ridurre l'escrezione renale di [[Metotrexato]]. Pertanto, in corso di trattamento con [[Metotrexato]] è buona norma non somministrare tali farmaci. Il trasporto tubulare renale di [[metotrexato]] viene ridotto dal probenecid, l'uso del [[metotrexato]] con questo farmaco dovrebbe essere attentamente monitorizzato. Il fenilbutazone in associazione a [[Metotrexato]] ha causato in qualche caso tossicità con [[febbre]] e ulcerazioni cutanee, [[depressione]] midollare e morte in setticemia.
Il meccanismo di tale azione è triplice: spiazzamento di [[Metotrexato]] dal legame con le plasmaproteine, inibizione della secrezione tubulare renale e [[depressione]] midollare. Inoltre, il fenilbutazone sembra causare anche danno renale che può portare ad un accumulo di [[Metotrexato]].
I farmaci antiinfiammatori non steroidei ([[FANS]]) non devono essere somministrati prima o in associazione con i regimi ad alte dosi di [[Metotrexato]], quali quelli utilizzati nel trattamento dell'osteosarcoma. È stato riportato, che la somministrazione concomitante di [[FANS]] con la terapia ad alte dosi di [[Metotrexato]] aumenta e prolunga nel tempo i livelli sierici di [[Metotrexato]] causando casi di morte dovuti a grave tossicità ematologica e gastrointestinale (vedere 4.4). È stato riportato che [[FANS]] e salicilati riducono la secrezione tubulare del [[metotrexato]] in un modello animale e possono potenziarne la tossicità incrementando la [[metotrexato]]mia. Pertanto, prudenza deve essere usata nel caso di somministrazione concomitante di [[FANS]] o salicilati con dosi più basse di [[Metotrexato]] (vedere 4.4).
Durante il trattamento dell’[[artrite reumatoide]] e dell’artrite [[psoriasi]]ca con [[Metotrexato]] l’assunzione di [[acido acetilsalicilico|aspirina]], [[FANS]] e/o steroidi a basso dosaggio potrebbe essere continuata.
La possibilità di un’aumentata tossicità con l’uso concomitante di [[FANS]], compresi i salicilati non è stata pienamente esplorata. Gli steroidi possono essere ridotti gradualmente in pazienti che rispondono al [[Metotrexato]]. L’uso combinato di [[Metotrexato]] con oro, penicillamina, idrossi[[clorochina]], [[sulfasalazina]] o agenti citotossici non è stato studiato e potrebbe aumentare l’incidenza degli effetti indesiderati. Nonostante le potenziali interazioni, studi sul [[Metotrexato]] in pazienti con [[artrite reumatoide]] hanno di solito incluso l’uso contemporaneo di regimi a dosaggio costante di [[FANS]], senza difficoltà. Tuttavia, i dosaggi di [[Metotrexato]] usati per l’[[artrite reumatoide]] e per l’artrite [[psoriasi]]ca sono in qualche modo inferiori a quelli usati per la [[psoriasi]] e dosaggi maggiori possono portare ad inaspettata tossicità.
Il [[metotrexato]] in associazione a [[leflunomide]] può aumentare il rischio di [[pancitopenia]].
È stato osservato un aumento della nefrotossicità indotta dalle alte dosi di [[metotrexato]] quando viene somministrato in combinazione con agenti chemioterapici potenzialmente nefrotossici (es. [[cisplatino]]).
Antibiotici orali quali [[tetracicline]], [[cloramfenicolo]] e [[antibiotici]] gastrointestinali (non assorbibili) ad ampio spettro possono diminuire l'assorbimento intestinale di [[Metotrexato]] o interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora intestinale e sopprimendo il metabolismo del farmaco da parte dei batteri.
Le [[penicilline]] e le sulfonamidi possono ridurre la clearance renale di [[Metotrexato]]; sono state osservate, sia a dosaggi bassi che a dosaggi elevati, concentrazioni sieriche aumentate di [[Metotrexato]] con concomitante tossicità ematologica e gastrointestinale. Pertanto, l'uso di [[Metotrexato]] con le [[penicilline]] deve essere attentamente monitorizzato.
Il potenziale aumento di epatotossicità legato alla somministrazione contemporanea del [[metotrexato]] con altri agenti epatotossici non è stato valutato. In tali casi, tuttavia, è stata riportata epatotossicità. Pertanto pazienti in trattamento con [[Metotrexato]] che assumono altri farmaci potenzialmente epatotossici (p. es. [[leflunomide]], [[azatioprina]], retinoidi, [[sulfasalazina]]) devono essere monitorizzati accuratamente per un possibile aumentato rischio di epatotossicità.
[[Metotrexato]] può diminuire la clearance della [[teofillina]]; i livelli di [[teofillina]] devono essere monitorizzati quando questa viene somministrata in concomitanza a [[Metotrexato]].
È stato riportato che [[Trimetoprim]]/sulfametossazolo, in rari casi, ha determinato un incremento della soppressione midollare in pazienti trattati con [[Metotrexato]], probabilmente per una diminuita secrezione tubulare e/o un effetto antifolico additivo.
[[Metotrexato]] aumenta i livelli plasmatici delle mercaptopurine. La combinazione di [[Metotrexato]] e mercaptopurine può pertanto richiedere un aggiustamento del dosaggio.
Preparazioni di vitamine che contengono [[acido folico]] o derivati possono ridurre la risposta al [[metotrexato]] somministrato per via sistemica, tuttavia, gli stati di carenza da folati possono aumentare la tossicità del [[Metotrexato]]. Alte dosi di leucovorin possono ridurre l'efficacia del [[metotrexato]] somministrato per via intratecale.
[[Metotrexato]], somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.
[[Metotrexato]], somministrato contemporaneamente alla [[citarabina]] può aumentare il rischio di gravi reazioni avverse neurologiche comprendenti [[cefalea]], paralisi, coma ed episodi di tipo ictus (vedere paragrafo 4.4. “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
[[Ciprofloxacina]]]]: il trasporto nei tubuli renali è diminuito dalla [[ciprofloxacina]]; l’uso di [[metotrexato]] con questo farmaco deve essere attentamente monitorato.
'''Effetti del cibo'''
La biodisponibilità del [[metotrexato]] somministrato oralmente viene ridotta dal cibo in particolare latte e derivati.
==4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO==
Vedere sezioni 4.3 e 4.4.
== 4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI ==
Alcuni effetti menzionati nella sezione 4.8, come capogiri e affaticamento possono influire sulla capacità di guidare o sull’uso di macchinari.
==4.8 EFFETTI INDESIDERATI==
Gli effetti collaterali più comuni includono: [[stomatiti|stomatite]] ulcerativa, [[leucopenia]], [[nausea]] e disturbi addominali. Altri effetti collaterali frequentemente riferiti sono: sensazioni di malessere e di eccessivo affaticamento, brividi di freddo e [[febbre]], capogiri, minor resistenza alle infezioni. Gravità ed incidenza degli effetti collaterali acuti sono generalmente connessi al dosaggio ed alla frequenza della somministrazione.
Qui di seguito sono elencati altri possibili effetti collaterali.
'''Cute:''' rash eritematoso, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson, necrosi cutanea, [[dermatite]] esfoliativa, ulcerazione cutanea, [[prurito]], [[orticaria]], fotosensibilità, modifiche della pigmentazione, [[alopecia]], ecchimosi, telangectasia, [[acne]], foruncolosi, comparsa di noduli.
'''Disturbi del sistema linfatico e del sangue:''' [[depressione]] dell'attività del midollo osseo, soppressione dell’ematopoiesi, [[leucopenia]], [[pancitopenia]], [[neutropenia]], [[trombocitopenia]], [[agranulocitosi]], [[eosinofilia]], [[anemia]], ipogammaglobulinemia, emorragie a varia localizzazione, setticemia, [[anemia]] aplastica, linfoadenopatie e disordini linfoproliferativi (compresi quelli reversibili).
'''Disturbi del metabolismo e della nutrizione:''' [[diabete]].
'''Apparato digerente:''' pancreatite, enterite, gengivite, faringite, [[stomatiti|stomatite]], [[anoressia]], [[nausea]], [[vomito]], [[diarrea]], ematemesi, melena, [[ulcera]] ed [[emorragia]] gastrointestinale, tossicità epatica risultante in atrofia acuta del fegato, necrosi, degenerazione grassa, fibrosi cronica o cirrosi, [[epatite]] acuta, riduzione dei livelli di albumina sierica, aumenti degli enzimi epatici, insufficienza epatica.
'''Apparato urogenitale:''' nefropatia grave/insufficienza renale, iperazotemia, [[cistite]], ematuria, alterazioni nell'ovogenesi o spermatogenesi, oligospermia transitoria, disturbi mestruali, leucorrea, perdite vaginali, disuria, sterilità, aborto, malformazioni fetali, perdita della libido, [[impotenza]], infertilità.
'''Disturbi del sistema nervoso:''' [[cefalea]], sonnolenza, visione offuscata, disturbi del linguaggio comprendenti disartria ed afasia, leucoencefalopatia (dopo somministrazione orale), emiparesi, paresi e convulsioni (solo dopo somministrazione parenterale). Sono stati riportati, con regimi a basse dosi, disfunzione cognitiva transitoria, alterazioni dell'umore, sensazioni craniche insolite, episodi di leucoencefalopatia, encefalopatia (solo dopo somministrazione parenterale). Afasia, emiparesi, paresi e convulsioni, se riscontrate, sono di solito correlate a [[emorragia]] o complicazioni da cateterismo intra-arterioso. Convulsioni, paresi, aumentata pressione del liquido cerebrospinale, sono state riscontrate dopo somministrazione intratecale. Parestesia.
'''Disturbi del sistema immunitario:''' reazioni anafilattoidi, ipogammaglobulinemia.
'''Apparato cardiocircolatorio:''' pericardite, versamento pericardico, [[ipotensione]] e eventi tromboembolici (comprendenti trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, trombosi venosa profonda, trombosi della vena retinica, tromboflebite ed embolia polmonare), vasculite.
'''Infezioni ed infestazioni:''' sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche, comprese quelle fatali, in pazienti sottoposti a terapia con [[Metotrexato]] per malattie neoplastiche e non. L'infezione più comune è stata la polmonite, compresa la polmonite da Pneumocystis carinii. Altre infezioni riportate includono, nocardiosi, istoplasmosi, criptococcosi, [[Herpes zoster]], [[epatite]] da Herpes simplex e [[Herpes simplex]] disseminato, sepsi fatale, infezioni da Citomegalovirus compresa polmonite citomegalovirale, riattivazione dell’infezione da [[epatite]] B, peggioramento dell’infezione da [[epatite]] C.
'''Disturbi psichiatrici:''' alterazioni dell’umore, disfunzione cognitiva transitoria.
'''Apparato oculare:''' [[congiuntivite]], gravi cambiamenti del visus ad eziologia ignota, cecità / perdita della vista temporanee, annebbiamento della vista.
'''Neoplasie benigne e maligne (forme cistiche e polipi compresi):''' linfomi compreso linfoma reversibile, sindrome da lisi tumorale (solo dopo somministrazione parenterale).
'''[[Gravidanza]], periodo perinatale e puerperio:''' anomalie fetali, morte fetale, aborto.
'''Apparato respiratorio:''' fibrosi polmonare; polmonite interstiziale compresi casi di morte, effusione pleurica; occasionalmente si è verificata malattia polmonare cronica ostruttiva, alveolite, faringite.
'''Altri effetti indesiderati:''' artralgie/mialgie, alterazioni metaboliche, [[diabete]], [[osteoporosi]], proteinuria, necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi, atipia delle cellule di vari tessuti, erosioni dolorose delle placche [[psoriasi]]che, fratture da stress''. ''Sono state inoltre riportate reazioni anafilattoidi e morti improvvise.
'''Effetti indesiderati negli studi su Artrite giovanile poliarticolare'''
L’incidenza approssimativa di eventi avversi riportata nei pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare trattati con dosi settimanali di [[metotrexato]] per via orale (da 5 a 20 mg/m2/settimana o da 0,1 a 1,1 mg/kg/settimana) è riportata qui di seguito (virtualmente tutti i pazienti ricevevano contemporaneamente farmaci antiinfiammatori non steroidei, ed alcuni assumevano anche piccole dosi di [[corticosteroidi]]): test elevati della funzione epatica 14% ; reazioni gastrointestinali (i.e. [[nausea]],[[vomito]],[[diarrea]]) 11%; [[stomatiti|stomatite]] 2%; [[leucopenia]] 2%; [[cefalea]] 1,2%; [[alopecia]] 0,5%; vertigine 0,2%; e rash 0,2%. Benché vi sia esperienza con dosaggi sino a 30 mg/m2/settimana nell’artrite giovanile poliarticolare, i dati pubblicati per dosi superiori ai 20 mg/m2/settimana sono troppo limitati per fornire stime affidabili dell’incidenza di eventi avversi.
==4.9 SOVRADOSAGGIO==
Nell'esperienza di postmarketing, si sono verificati casi di sovradosaggio di [[metotrexato]] generalmente con somministrazioni orali e intratecali, anche se sono stati riportati casi di sovradosaggio con la somministrazione endovenosa e intramuscolare.
Sono stati segnalati casi di sovradosaggio, talvolta fatali, a causa di errata assunzione giornaliera invece che di assunzione settimanale. In questi casi, i sintomi che sono stati comunemente riportati sono reazioni ematologiche e gastrointestinali.
I casi di sovradosaggio, con assunzione orale, si sono verificati per errata assunzione giornaliera della dose settimanale (dose singola o refratta). I sintomi comunemente riportati a seguito di sovradosaggi orali comprendono quelli riportati per dosi farmacologiche, in particolare reazioni gastrointestinali ed ematologiche. Per esempio [[leucopenia]], [[trombocitopenia]], [[anemia]], [[pancitopenia]], mielo[[depressione]], mucosite, [[stomatiti|stomatite]], ulcerazioni orali, [[nausea]], [[vomito]], ulcerazioni gastrointestinali ed emorragie gastroenteriche. In alcuni casi non sono stati riportati sintomi. Sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggio. In questi casi sono stati riportati anche eventi come sepsi o shock settico, insufficienza renale e [[anemia]] aplastica.
I sintomi di un sovradosaggio di [[metotrexato]] per via intratecale sono generalmente neurologici compresi [[cefalea]], [[nausea]] e [[vomito]], convulsioni o crisi epilettiche ed encefalopatia acuta tossica. In alcuni casi non sono stati riportati sintomi. Sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggi somministrati per via intratecale. In questi casi sono stati riportati anche erniazione cerebellare associata ad aumento della pressione endocranica ed encefalopatia acuta tossica. Esistono in letteratura casi di sovradosaggio in cui è stato impiegato un trattamento per via endovenosa e intratecale di carbossipeptidasi G2 per accelerare la clearance del [[Metotrexato]]. Sospendere o ridurre il dosaggio al primo segno di ulcerazione o sanguinamento, [[diarrea]] o [[depressione]] marcata del sistema emopoietico.
Il calcio folinato è indicato per ridurre la tossicità e contrastare gli effetti di un sovradosaggio di [[metotrexato]] somministrato inavvertitamente. La somministrazione di calcio folinato deve essere iniziata il più rapidamente possibile. Con l'aumentare dell'intervallo tra la somministrazione di [[metotrexato]] e l'inizio del trattamento con calcio folinato, l'attività di quest'ultimo nel contrastare la tossicità decresce.
Il calcio folinato, [[antidoti|antidoto]] specifico di [[Metotrexato]], consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati dall'antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell'apparato digerente. Nel suo ruolo di [[antidoti|antidoto]], il calcio folinato viene impiegato a diverse posologie in funzione dell'effetto clinico da ottenere. Nei casi di sovradosaggio accidentale, per ottenere un effetto competitivo si consiglia il calcio folinato per infusione endovenosa (fino a 100 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimico metabolico si consiglia il calcio folinato per via intramuscolare (10-12 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (15 mg ogni 6 ore per 4 dosi).
Nel caso di somministrazione accidentale, il calcio folinato deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle di [[Metotrexato]] entro la prima ora; la somministrazione di calcio folinato in tempi successivi risulta meno efficace. Il monitoraggio della concentrazione sierica di [[Metotrexato]] è essenziale per determinare la dose ottimale e la durata del trattamento con il calcio folinato.
In caso di massiccio sovradosaggio, potrebbero essere necessarie l'idratazione e l'alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione del [[metotrexato]] e/o dei suoi metaboliti a livello dei tubuli renali. Né l'emodialisi né la dialisi peritoneale hanno dimostrato di poter migliorare l'eliminazione del [[metotrexato]]. Tuttavia, una clearance efficace del [[metotrexato]] è stata riportata con l'uso dell'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso.
Il sovradosaggio intratecale accidentale può richiedere un supporto sistemico intensivo, alti dosaggi di calcio folinato, diuresi alcalina e un drenaggio rapido del liquor cerebrospinale, e perfusione ventricolo-lombare.
'''DATA DI REVISIONE DEL TESTO:''' Ottobre 2012
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[[Category:Farmaci]]
