Diltiazem

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Le informazioni qui riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. Questa voce ha solo scopo illustrativo e non sostituisce il parere di un medico: leggi le avvertenze.

Il diltiazem è un farmaco calcio-antagonista appartenente alla classe delle benzotiazepine, utilizzato principalmente nel trattamento dell'ipertensione arteriosa e dell'angina pectoris. Riduce l'ingresso degli ioni calcio nelle cellule della muscolatura liscia vascolare e nel miocardio, favorendo la vasodilatazione e diminuendo il lavoro cardiaco. Alcune formulazioni sono impiegate anche nel trattamento di determinate tachiaritmie sopraventricolari. Può provocare bradicardia, ipotensione e disturbi della conduzione cardiaca e presenta interazioni rilevanti con numerosi medicinali.

Caratteristica	Informazioni
Principio attivo	Diltiazem cloridrato
Classe farmacologica	Calcio-antagonista non diidropiridinico; derivato benzotiazepinico; antiaritmico di classe IV
Principali specialità	Tildiem, Altiazem, Dilzene, Diladel, Angizem
Indicazioni autorizzate in Italia	Ipertensione arteriosa, angina pectoris e, per specifiche formulazioni, alcune tachiaritmie sopraventricolari
Meccanismo d'azione	Blocco dei canali del calcio di tipo L; vasodilatazione, riduzione del consumo miocardico di ossigeno e rallentamento della conduzione atrioventricolare
Forme farmaceutiche	Compresse a rilascio modificato, compresse o capsule a rilascio prolungato e preparazioni per uso endovenoso in specifiche specialità
Dosaggio	Per le formulazioni orali a rilascio immediato, una dose iniziale comune nell'adulto è 60 mg tre volte al giorno; per quelle a rilascio prolungato si utilizzano dosaggi differenti, spesso nell'intervallo di 120–300 mg al giorno, in base al prodotto e all'indicazione
Emivita	Generalmente circa 3–5 ore per il diltiazem a rilascio immediato; può variare in base alla formulazione e al paziente
Effetti indesiderati comuni	Edema periferico, cefalea, capogiri, vampate, nausea, stitichezza, bradicardia e ipotensione
Rischi principali	Bradicardia, blocco atrioventricolare, ipotensione e peggioramento dello scompenso cardiaco; interazioni con betabloccanti, statine e medicinali metabolizzati dal CYP3A4
Regime di fornitura	Medicinale soggetto a prescrizione medica

SPECIALITÀ

• Diltiazem cloridrato
  • Diltiazem 60 mg, compresse o compresse a rilascio modificato, confezione da 50 compresse, secondo la specialità
  • Diltiazem 120 mg, compresse o capsule a rilascio prolungato, confezioni variabili secondo il prodotto
  • Diltiazem 180 mg, capsule a rilascio modificato, nelle confezioni autorizzate
  • Diltiazem 200 mg, capsule rigide a rilascio prolungato, confezione da 36 capsule nelle specialità che prevedono questo dosaggio
  • Diltiazem 300 mg, capsule o compresse a rilascio prolungato, confezione da 14 unità nelle specialità che prevedono questo dosaggio

• Tildiem
  • Tildiem 60 mg, compresse a rilascio modificato, confezione da 50 compresse
  • Tildiem 120 mg, compresse a rilascio prolungato, confezione da 24 compresse
  • Tildiem 200 mg, capsule rigide a rilascio prolungato, confezione da 36 capsule
  • Tildiem 300 mg, capsule rigide a rilascio prolungato, confezione da 14 capsule

• Altiazem
  • Altiazem 60 mg, compresse a rilascio modificato, confezione da 50 compresse
  • Altiazem 120 mg, compresse a rilascio modificato, confezione da 24 compresse
  • Altiazem 50 mg/5 ml, polvere e solvente per soluzione iniettabile, confezione da 5 flaconi di polvere e 5 fiale di solvente da 5 ml
  • Altiazem 300 mg, capsule rigide a rilascio prolungato, confezione da 14 capsule

• Dilzene
  • Dilzene 60 mg, compresse, confezione da 50 compresse
  • Dilzene 120 mg, compresse a rilascio prolungato, confezione da 24 compresse
  • Dilzene 300 mg, capsule rigide a rilascio prolungato, confezione da 14 capsule

• Diladel
  • Diladel 60 mg, compresse a rilascio modificato, confezione da 50 compresse
  • Diladel 120 mg, compresse a rilascio prolungato, confezione da 24 compresse
  • Diladel 200 mg, capsule rigide a rilascio prolungato, confezione da 36 capsule
  • Diladel 300 mg, capsule rigide a rilascio prolungato, confezione da 14 capsule

• Angizem
  • Angizem 60 mg, compresse a rilascio modificato, confezione da 50 compresse
  • Angizem 120 mg, compresse a rilascio prolungato, confezione da 24 compresse
  • Angizem 200 mg, capsule rigide a rilascio prolungato, confezione da 36 capsule
  • Angizem 300 mg, capsule rigide a rilascio prolungato, confezione da 14 capsule

Le confezioni elencate riprendono le presentazioni riportate nella documentazione di riferimento e non costituiscono una garanzia di disponibilità commerciale attuale per ogni singolo prodotto. Forma farmaceutica, dosaggio e confezione devono essere verificati per la specifica specialità. Le diverse formulazioni a rilascio immediato, modificato e prolungato non sono automaticamente intercambiabili.

STRUTTURA

Il diltiazem è un derivato della benzotiazepina. La sua struttura chimica gli conferisce affinità per i canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo L, presenti nella muscolatura liscia vascolare e nelle cellule miocardiche. L'attività farmacologica interessa sia la circolazione periferica e coronarica sia il sistema di conduzione cardiaco.

MECCANISMO D'AZIONE

Il diltiazem blocca i canali del calcio di tipo L, riducendo l'ingresso di ioni calcio nelle cellule muscolari lisce vascolari e nel miocardio.

Gli effetti farmacologici principali sono:

• Vasodilatazione: riduce il tono della muscolatura liscia arteriosa e le resistenze vascolari periferiche, contribuendo alla riduzione della pressione arteriosa.
• Effetto antianginoso: favorisce la vasodilatazione coronarica e riduce il lavoro cardiaco e il consumo di ossigeno del miocardio.
• Effetto cronotropo negativo: può ridurre la frequenza cardiaca.
• Effetto dromotropo negativo: rallenta la conduzione attraverso il nodo atrioventricolare e può aumentare il periodo refrattario del nodo AV.

Rispetto alle diidropiridine, come l'amlodipina, il diltiazem esercita un effetto più evidente sulla frequenza cardiaca e sulla conduzione atrioventricolare. Il suo effetto depressivo sulla contrattilità miocardica è generalmente meno marcato rispetto a quello del verapamil, ma può comunque essere clinicamente importante nei pazienti con disfunzione ventricolare.

INDICAZIONI

Le indicazioni dipendono dalla formulazione e dall'autorizzazione della singola specialità.

• Ipertensione arteriosa: il diltiazem riduce le resistenze vascolari periferiche e contribuisce al controllo della pressione arteriosa.
• Angina pectoris: viene impiegato nel trattamento dell'angina stabile e, in contesti selezionati, dell'angina vasospastica. La scelta dipende dalle condizioni cardiovascolari del paziente e dalle altre terapie in corso.
• Tachiaritmie sopraventricolari: alcune formulazioni possono essere utilizzate per il controllo della frequenza ventricolare in determinate aritmie, come la fibrillazione atriale o il flutter atriale, quando appropriato. Il diltiazem endovenoso può essere impiegato in ambiente sanitario per specifiche tachiaritmie, con monitoraggio elettrocardiografico.

Il diltiazem non è indicato indistintamente per tutte le aritmie. In particolare, l'impiego in presenza di fibrillazione atriale associata a una via accessoria, come nella sindrome di Wolff-Parkinson-White, può essere pericoloso.

CONTROINDICAZIONI

Il diltiazem è controindicato nelle seguenti condizioni, secondo le indicazioni della specifica specialità:

• Ipersensibilità al diltiazem o a uno degli eccipienti.
• Bradicardia grave.
• Blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, salvo situazioni selezionate con pacemaker funzionante e valutazione specialistica.
• Sindrome del nodo del seno malato senza pacemaker, quando il farmaco può aggravare la disfunzione.
• Ipotensione grave o shock cardiogeno.
• Insufficienza cardiaca congestizia con ridotta funzione ventricolare o segni di scompenso non controllato, per il rischio di peggioramento della contrattilità cardiaca.
• Fibrillazione o flutter atriale associati a sindrome di Wolff-Parkinson-White o ad altre vie accessorie.
• Associazione con betabloccanti per via endovenosa in situazioni in cui la combinazione è controindicata, per il rischio di bradicardia, blocco cardiaco e depressione miocardica.
• Gravidanza e allattamento, quando specificamente controindicati dalla formulazione o non raccomandati in base alle informazioni autorizzate del prodotto.

La valutazione clinica deve considerare anche la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca, la funzione ventricolare e gli eventuali disturbi della conduzione.

POSOLOGIA

La dose dipende dall'indicazione, dalla formulazione farmaceutica, dalla risposta clinica e dalla tollerabilità. Le compresse a rilascio immediato e quelle a rilascio modificato o prolungato presentano schemi posologici differenti.

Somministrazione orale

• Formulazioni a rilascio immediato: una posologia comune nell'adulto è 60 mg tre volte al giorno. La dose può essere modificata dal medico in base alla risposta terapeutica e alla tollerabilità.
• Formulazioni a rilascio modificato o prolungato: il dosaggio varia secondo il prodotto. Si possono utilizzare dosi complessive iniziali o abituali di circa 120–300 mg al giorno, con eventuale titolazione secondo l'indicazione e le caratteristiche della formulazione.
• Dosi più elevate: in alcune indicazioni e con determinate formulazioni possono essere prescritte dosi giornaliere superiori, esclusivamente dopo valutazione clinica e controllo della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa.

Non è corretto convertire automaticamente una dose di una formulazione in una dose equivalente di un'altra. Occorre seguire lo schema specifico del medicinale prescritto.

Somministrazione endovenosa

Il diltiazem endovenoso viene utilizzato in ambiente sanitario per indicazioni selezionate, con dosaggio e velocità di somministrazione stabiliti dal protocollo clinico. È necessario monitorare ECG, frequenza cardiaca e pressione arteriosa, con disponibilità di misure di supporto in caso di bradicardia o ipotensione. Non è destinato all'autosomministrazione.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani può essere opportuno iniziare con dosi più basse e procedere con aumenti graduali. È importante valutare la presenza di bradicardia, ipotensione, disturbi della conduzione, insufficienza cardiaca e politerapia.

Insufficienza epatica e renale

• Insufficienza epatica: il metabolismo del diltiazem può risultare ridotto, aumentando l'esposizione al farmaco. Può essere necessario un dosaggio più prudente e un monitoraggio clinico.
• Insufficienza renale: non sempre è necessario un aggiustamento specifico della dose, ma è raccomandata cautela nei pazienti con compromissione renale, soprattutto in presenza di altre patologie o terapie concomitanti.

Dose dimenticata e sospensione

In caso di dose dimenticata, non assumere una dose doppia per compensare. Seguire le istruzioni specifiche del medicinale e chiedere consiglio al medico o al farmacista in caso di dubbio. Non modificare autonomamente la dose e non interrompere il trattamento senza una valutazione clinica.

Sovradosaggio

Il sovradosaggio può causare bradicardia grave, blocco atrioventricolare, ipotensione, insufficienza cardiaca e shock. È necessaria una valutazione medica urgente; il trattamento richiede monitoraggio e interventi di supporto in ambiente ospedaliero.

EMIVITA

L'emivita del diltiazem dopo somministrazione orale a rilascio immediato è generalmente di circa 3–5 ore, anche se i valori riportati possono variare in base alla formulazione e alle caratteristiche del paziente. Il farmaco viene ampiamente metabolizzato a livello epatico, principalmente attraverso il CYP3A4.

Le formulazioni a rilascio modificato o prolungato determinano un assorbimento più lento e una durata d'azione più lunga, consentendo schemi di somministrazione meno frequenti. Ciò non significa che l'emivita di eliminazione sia necessariamente equivalente alla durata dell'effetto clinico.

In presenza di compromissione epatica o di interazioni con inibitori del metabolismo, l'esposizione al diltiazem può aumentare e richiedere una maggiore cautela.

AVVERTENZE

• Bradicardia e disturbi della conduzione: il diltiazem può rallentare la frequenza cardiaca e la conduzione atrioventricolare. Il rischio aumenta in presenza di disturbi della conduzione preesistenti o con l'associazione di altri farmaci che rallentano il battito.
• Insufficienza cardiaca: l'effetto inotropo negativo può peggiorare la funzione ventricolare nei pazienti con scompenso cardiaco, soprattutto in presenza di frazione di eiezione ridotta.
• Ipotensione: può provocare capogiri, debolezza o sincope, in particolare all'inizio della terapia, dopo un aumento della dose o in associazione con altri antipertensivi.
• Associazione con betabloccanti: può aumentare il rischio di bradicardia, blocco atrioventricolare, ipotensione e depressione miocardica. L'associazione richiede una valutazione attenta e può essere controindicata in specifiche situazioni.
• Fibrillazione atriale e vie accessorie: non deve essere impiegato per rallentare la risposta ventricolare in pazienti con fibrillazione atriale associata a una via accessoria, per il rischio di accelerazione della conduzione ventricolare.
• Funzione epatica: sono possibili alterazioni degli enzimi epatici. In presenza di sintomi suggestivi di danno epatico o di fattori di rischio può essere necessario un controllo della funzionalità epatica.
• Funzione renale: nei pazienti con insufficienza renale è opportuno valutare il quadro clinico complessivo e monitorare eventuali effetti indesiderati.
• Interventi chirurgici e anestesia: occorre informare il personale sanitario della terapia, perché anestetici e farmaci cardiovascolari possono potenziare gli effetti ipotensivi e depressivi sulla conduzione.
• Stitichezza: può verificarsi, sebbene sia generalmente meno caratteristica rispetto al verapamil.
• Reazioni cutanee: in caso di eruzione cutanea importante, lesioni delle mucose o sintomi compatibili con una reazione grave, è necessaria una valutazione medica tempestiva.
• Interazioni farmacologiche: prima di introdurre nuovi medicinali occorre verificare le possibili interazioni, soprattutto con statine, immunosoppressori, antiaritmici e farmaci che agiscono sul CYP3A4.

INTERAZIONI

Il diltiazem può interagire con numerosi medicinali attraverso i suoi effetti sulla frequenza cardiaca e sulla pressione arteriosa e attraverso l'inibizione del CYP3A4 e della glicoproteina P.

• Betabloccanti: l'associazione può causare bradicardia, blocco atrioventricolare, ipotensione e peggioramento della funzione ventricolare. È necessaria una valutazione medica attenta; alcune associazioni, in particolare per via endovenosa, sono controindicate.
• Digossina: il diltiazem può aumentare le concentrazioni plasmatiche di digossina e sommarsi ai suoi effetti sulla conduzione atrioventricolare. Può essere necessario monitorare la frequenza cardiaca e, quando indicato, la digossinemia.
• Amiodarone e altri antiaritmici: possono aumentare il rischio di bradicardia e disturbi della conduzione. L'associazione richiede valutazione clinica ed eventuale monitoraggio ECG.
• Simvastatina e lovastatina: il diltiazem può aumentare l'esposizione a queste statine, incrementando il rischio di miopatia e rabdomiolisi. La scelta della statina e della dose deve tenere conto delle limitazioni previste per l'associazione.
• Atorvastatina: può verificarsi un aumento dell'esposizione al farmaco; è opportuno valutare la dose e gli eventuali sintomi muscolari.
• Inibitori del CYP3A4: alcuni macrolidi, antimicotici azolici e antivirali possono aumentare le concentrazioni di diltiazem, incrementando il rischio di bradicardia e ipotensione.
• Induttori del CYP3A4: medicinali come rifampicina possono ridurre le concentrazioni di diltiazem e comprometterne l'efficacia.
• Ciclosporina, tacrolimus e sirolimus: il diltiazem può aumentarne le concentrazioni plasmatiche. Sono necessari controlli e possibili adeguamenti posologici.
• Everolimus e temsirolimus: l'inibizione del CYP3A4 può aumentare l'esposizione a questi medicinali; l'associazione richiede una valutazione specifica.
• Carbamazepina: il diltiazem può aumentarne le concentrazioni e favorire effetti avversi neurologici, come diplopia, vertigini e atassia.
• Benzodiazepine: può aumentare l'esposizione a medicinali metabolizzati dal CYP3A4, come alcune benzodiazepine. L'entità dell'interazione varia in base alla molecola.
• Antipertensivi e vasodilatatori: possono potenziare l'effetto ipotensivo e favorire capogiri o sincope.
• Anticoagulanti e antiaggreganti: la rilevanza dell'interazione dipende dal farmaco associato; occorre verificare il rischio emorragico e le eventuali interazioni farmacocinetiche.
• Colchicina: il diltiazem può aumentare l'esposizione alla colchicina, con rischio di tossicità, soprattutto in caso di insufficienza renale o epatica.
• Succo di pompelmo: può interferire con il metabolismo intestinale del diltiazem e aumentarne l'esposizione; è prudente seguire le indicazioni specifiche del medicinale e del professionista sanitario.

La valutazione delle interazioni deve considerare anche la dose, la formulazione, la funzione epatica e renale e l'eventuale presenza di più farmaci che rallentano la frequenza cardiaca.

EFFETTI COLLATERALI

Gli effetti indesiderati del diltiazem dipendono dalla dose, dalla formulazione, dalle condizioni cardiovascolari e dalle terapie concomitanti.

Effetti indesiderati comuni

• Edema periferico, soprattutto alle caviglie.
• Cefalea e capogiri.
• Vampate di calore.
• Nausea e disturbi gastrointestinali.
• Stitichezza.
• Astenia e sensazione di debolezza.
• Bradicardia.
• Ipotensione.

Effetti cardiovascolari clinicamente rilevanti

• Blocco atrioventricolare.
• Bradicardia marcata.
• Ipotensione sintomatica, talvolta associata a sincope.
• Peggioramento dello scompenso cardiaco.
• Raramente, disturbi del ritmo gravi in presenza di fattori predisponenti o interazioni.

Altri effetti indesiderati

• Aumento degli enzimi epatici.
• Eruzioni cutanee, prurito e altre reazioni di ipersensibilità.
• Raramente, reazioni cutanee gravi.
• Alterazioni della funzionalità epatica, in casi non comuni.

La comparsa di sincope, difficoltà respiratoria, dolore toracico, marcata debolezza associata a battito molto lento o segni di una reazione allergica grave richiede una valutazione medica urgente.

CURIOSITÀ

• Una posizione intermedia tra verapamil e diidropiridine: il diltiazem riduce la pressione arteriosa come altri calcio-antagonisti, ma esercita anche un effetto significativo sul nodo atrioventricolare. Per questo può essere utile in alcune tachiaritmie, mentre l'amlodipina agisce prevalentemente sui vasi.
• Non tutte le formulazioni hanno la stessa durata d'azione: le compresse a rilascio modificato e le capsule a rilascio prolungato sono progettate per modificare la velocità di assorbimento e consentire una somministrazione meno frequente rispetto alle formulazioni a rilascio immediato.
• Interazioni con le statine: l'inibizione del CYP3A4 spiega perché il diltiazem possa aumentare l'esposizione a simvastatina e lovastatina, con conseguente incremento del rischio di effetti indesiderati muscolari.
• Impiego nelle tachiaritmie: il rallentamento della conduzione atrioventricolare può essere utile nel controllo della risposta ventricolare in alcune aritmie sopraventricolari, ma il farmaco non è adatto a tutte le tachicardie.
• La frequenza cardiaca è un parametro importante: oltre alla pressione arteriosa, la valutazione del battito e della conduzione cardiaca aiuta a riconoscere precocemente gli effetti indesiderati più rilevanti del trattamento.

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